[发明专利]一种氢溴酸沃替西汀的结晶化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及氢溴酸沃替西汀结晶化合物及其制备方法。本发明获得的氢溴酸沃替西汀结晶化合物纯度高、溶解性好、吸湿性小，在高温、高湿条件下具有良好的稳定性，且本发的氢溴酸沃替西汀结晶化合物制备方法简单，适合长期储存和工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀结晶化合物及其制备方法。

背景技术

沃替西汀是由武田制药公司(Takeda)和灵北制药公司(Lundbeck)共同研发的一项治疗重度抑郁症的抗抑郁药，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Brintellix，其片剂以沃赛汀氢溴酸盐作为活性成分，片剂规格分别为5、10、15和20mg。

氢溴酸沃替西汀的化学名称为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如式I所示：

该化合物显示出对5-HT 3A和5-HT7受体的拮抗性质、对5-HT 1B受体的部分激动性质、对5-HT 1A受体的激动性质和经由抑制5-羟色胺转运蛋白(SERT)的有效的5-羟色胺重吸收抑制。因此临床开发用于重度抑郁症、广泛性焦虑症等认知障碍的治疗。

WO2007144005A首次公开了沃替西汀的氢溴酸盐、氢溴酸盐的溶剂化物(如半水合物、乙酸乙酯溶剂化物)以及其它酸加成盐。特别地，该申请还公开了氢溴酸沃赛汀的多种晶型，包括α、β、γ等。由于对活性成分中残留溶剂的严格限制，氢溴酸沃替西汀的溶剂合物不适合制备成药物形式。α晶型虽然较β晶型具有更好的溶解度，但是α晶型本身呈带静电的絮状结构，流动性差，不易过筛等问题，制成片剂容易引起分散不均匀的问题；其次α晶型稳定性差，在粉碎过程中容易发生转晶。β晶型的溶解度相对较差，因此希望其生物利用度能够得到进一步的提高。γ晶型很不稳定，难于获得，且在高湿度环境中显著吸收水分，吸湿性达到4.5％，难以入药。此外WO2007144005A以及多篇文献(如CN105017176B、CN105198837A)均表明α晶型和β晶型的收率较低，收率不超过80％，甚至低至47％。

因此，对于氢溴酸沃替西汀而言，开发一种收率和纯度高、稳定性好、生物利用度高且工艺简单，适合工业化生产的结晶化合物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氢溴酸沃替西汀的结晶化合物，本发明提供的结晶化合物解决了现有晶型存在的有机溶剂残留、水分含量高、溶解度小、稳定性差等缺陷，且本发明的制备方法简单，成本低，对未来该药物的开发具有重要的价值。

具体地，本发明的一个目的在于提供氢溴酸沃替西汀的一种结晶化合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在2θ值为14.17°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，本发明提供的结晶化合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在2θ值为4.17°±0.2°、14.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.7°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，本发明提供的结晶化合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在2θ值为4.17°±0.2°、6.9°±0.2°、8.4°±0.2°、9.7°±0.2°、14.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.7°±0.2°处具有特征峰。

更进一步地，本发明提供的结晶化合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在2θ值为4.17°±0.2°、6.9°±0.2°、8.4°±0.2°、9.7°±0.2°、11.9°±0.2°、13.2°±0.2°、14.6°±0.2°、13.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.7°±0.2°处具有特征峰。

更进一步地，本发明提供的结晶化合物，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示，X射线粉末衍射数据如下所示。