[发明专利]新的核苷氨基磷酸脂化合物的组合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种口服制剂，其包含(a)式(1)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、水合物或结晶；和(b)吸附剂。本发明还涉及本发明的口服制剂的制备方法及其用于预防和/或治疗丙型肝炎的药物中的应用。本发明的口服制剂该制剂能够完全溶出，在体内吸收好，并且杂质少，稳定性好。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及(2S)-2-((([1，1′-联苯基]-4-基氧基)(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的口服制剂及其制备方法和应用。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿，埃及的慢性感染率为15％，巴基斯坦为4.8％，中国为3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。

HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒，其与黄病毒科中的另外两个属即瘟病毒属和黄病毒属的基因结构相似。目前，治疗HCV感染的标准方法有干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法。不过，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。

另外，已开发的用于治疗HCV感染的药物包括蛋白酶抑制剂、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制剂、核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素、反义硫代磷酸酯寡核苷酸、依赖于IRES的翻译的抑制剂、核酶以及核苷类似物等。目前，核苷磷酸酯类化合物用于治疗黄病毒科病毒尤其是HCV感染是本领域的重要研发方向。

CN104031104A公开了一种如式(1)所示的新型核苷氨基磷酸酯化合物，其化学名称为(2S)-2-((([1，1′-联苯基]-4-基氧基)(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(以下简称“式(1)化合物”)，

CN104031104A报道了(2S)-2-((([1，1′-联苯]-4-基氧基)(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯具有优异的抗病毒活性，对细胞的毒性小，可用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染。

至今尚未见报导包含该化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、水合物或结晶的合适的制剂。(2S)-2-((([1，1′-联苯基]-4-基氧基)(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯为前药，通过在肝脏内转化为活性代谢物而发挥其抗病毒作用，因此口服给药剂型可能是较合适的给药剂型。不过，本领域公知，在研究该类制剂的配制中面临许多问题，例如制剂的长期稳定性，有关物质的控制，药物的吸收以及生物利用度等。这些问题是由多种因素决定的，如许多因素影响药物的吸收，包括药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性等。

在初步的处方研究过程中，本发明的发明人发现式(1)化合物的溶解性和渗透性有待提高，在水中易聚集成团，故给该类化合物的制剂处方研究带来巨大的挑战。