[发明专利]一种HLA-A11限制性GPC3源性多肽及包含它的疫苗

说明书

本发明公开了一种HLA‑A11限制性GPC3源性多肽及包含它的疫苗，属于生物制药技术领域。所述HLA‑A11限制性GPC3源性多肽，由SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成。本发明还公开了包含上述多肽的疫苗、一种上述多肽在制备GPC3阳性肿瘤或癌症的免疫诱导刺激剂中的应用、一种诱导肿瘤反应性T细胞的制剂、一种用于治疗和/或预防GPC3阳性肿瘤或癌症的药物组合物、一种抗体和一种抗原递呈细胞。本发明的多肽，能够诱导产生特异性免疫应答，可用于进行免疫预防和免疫治疗。

技术领域

本发明涉及一种HLA-A11限制性GPC3源性多肽及包含它的疫苗，属于生物制药技术领域。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率尤高，且呈逐年上升趋势。我国每年约有11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45％。绝大多数HCC源发于肝硬化，乙型肝炎是肝脏硬化结节形成的主要原因，结节恶性转化最终导致HCC。通常肝癌直到晚期才会出现明显症状，此时肿瘤已转移或者肝功能严重恶化，只有大约20％患者能够手术治疗。为此，包括免疫治疗在内的新方法,已逐渐成为晚期肝癌的辅助疗法。肝癌的临床诊断并不困难,但临床发现的大多数病例仍然属于中晚期,未能早期发现是肝癌治疗效果差的最主要的原因。针对恶性实体肿瘤的各种治疗手段包括外科治疗、肝动脉/门静脉化疗栓塞术、消融治疗及放射治疗等均有一定的效果,对小肝癌患者,通过外科切除,患者5年生存率仅到50％，复发率居高不下。免疫疗法因其靶向性好，副作用少而迅速发展；鉴定有效的分子靶点则是免疫治疗的关键。

2006年中国乙型肝炎流行病学调查结果表明，中国1～59岁一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)携带率为7.18％，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96％。据此推算，目前，我国有乙型肝炎患者约9300万人，这些人都是潜在的肝癌患者。实际上，上述免疫疗法也可能用于预防这些感染者罹患肝癌。

另一方面，随着近年来肿瘤免疫学和分子生物学的发展，效应性T细胞和辅助性T细胞识别肿瘤细胞源性抗原多肽，该多肽由肿瘤细胞高表达的特异性蛋白质分解而成，并经癌细胞或抗原呈递细胞表面的HLA分子递呈，T细胞识别该抗原多肽后，产生破坏癌细胞的免疫反应。目前，许多刺激产生攻击癌症性免疫反应的肿瘤抗原多肽和蛋白质已被确定，并开发了相关的抗原特异性肿瘤免疫治疗方法，应用于临床。

HLA I类分子表达在所有有核细胞表面。细胞质蛋白和核蛋白降解产生的多肽与HLA I类分子结合，表达于细胞表面。通常在正常细胞的表面，来自正常自体蛋白的多肽结合HLA I类分子，免疫系统的T细胞既不识别也不对这些结合到HLA I类分子上的多肽产生免疫应答。另一方面，在正常细胞转化为癌症的过程中，这种癌症细胞可表达大量的蛋白质，而这些蛋白质在正常细胞几乎不表达或仅少量表达。如果这类蛋白在肿瘤细胞中高度特异表达，其降解产生的多肽与HLA I类分子结合并递呈在细胞表面，效应性T细胞识别此多肽，并特异性破坏癌细胞。这样，对个体施用此类肿瘤特异性抗原或多肽，将可能破坏癌细胞，抑制癌症的生长，而不影响正常细胞，这被称为肿瘤抗原特异性癌症免疫治疗。此外，HLA II类分子主要表达在抗原递呈细胞(APC)表面,HLA II类分子由抗原呈递细胞捕获的细胞外肿瘤特异性抗原，APC将其纳入细胞内分解产生多肽，与HLA II类分子结合并在细胞表面表达,辅助性T细胞识别与HLA II类分子结合的多肽后，活化并产生多种细胞因子，激活其他免疫细胞，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。

因此，如果能够开发一种靶向于高度特异性表达的肿瘤抗原的免疫治疗方法，就可以产生一种有效消除癌症的治疗方法，而不损害正常自体器官。预计这种免疫治疗可以成为一种适用于广大晚期癌症患者的治疗方法，因为对他们而言已经没有其它的治疗方法可以应用了。此外，如果一个癌症特异性的抗原多肽以疫苗形式，接种至具有癌症高危风险的个体，则可能预防癌症的发生。