[发明专利]一种核苷类抗病毒药物中间体硫代嘧啶酮衍生物的合成方法

说明书

本发明提供一种下式(III)所示硫代嘧啶酮类化合物的合成方法，所述方法包括：惰性氛围中，向溶剂中加入式(I)化合物、式(II)化合物、相转移催化剂、助催化剂和碱，搅拌下再加入作为反应促进剂的添加剂，在60‑100℃下回流搅拌反应5‑12小时，反应完毕后过滤除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并除去洗脱溶剂，得到所述式(III)化合物，其中，R₁和R₂各自独立地为H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基或卤素取代的C₁‑C₆烷基；X为卤素；n为1‑6的整数；R₃为卤素、含1‑6个碳原子的酰基、含1‑6个碳原子的酰氧基、苯基、取代苯基或取代的六元杂芳基。所述方法通过碱、溶剂、催化剂和促进剂的合适选择与组合，从而产生了协同效果，可以高产率高纯度得到目的产物，避免了O‑代异构体的产生，在核苷酸类医药中间体合成领域具有十分广泛的应用潜力。

技术领域

本发明涉及一种核苷类药物中间体化合物的合成方法，更具体地涉及一种硫代嘧啶酮类化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体合成领域。

背景技术

肝炎和艾滋病毒(HIV)是严重威胁人类健康的重大疾病，呈全球性流行，目前治疗上述疾病比较有效的药物大多为核苷类药物。因此基于天然产物脱氧核酸DNA和核酸RNA单体核苷经修饰改性而得到的天然产物类药物已经被广泛地应用于抗病毒药物的设计与合成，到目前为止，有50多个核苷类药物被广泛地用于治疗肝炎、艾滋病等疾病。研究核苷类化合物及其中间体的新型合成方法也一直是有机化学合成工作者十分关切的热点问题。到目前为止，现有技术中已经存在多种核苷类化合物及其制备工艺，其从多个角度研究了所适合的合成方法。例如：

Hacker等报道了2-吡啶基和2-噻唑基等杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。(Hacker H.J.，Deres K.，MildenbergerM.，et al.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)：2273-2279)。

CN1771958A公开了噻二唑并嘧啶衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，具体涉及双酰基硫脲衍生物(通式I)在制备具有抗病毒作用，尤其是抗DNA病毒、RNA病毒的药物中的应用。

CN1903203A公开了取代酰基硫脲嘧啶衍生物及其在制备抗病毒药物中的用途，并根据卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中所述方法，测定了取代酰基硫脲嘧啶衍生物对乙肝病毒、流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性。CN101253190A公开了羟基胞嘧啶核苷和药物制剂在预防和治疗乙型肝炎病毒(HBV)或人免疫缺陷病毒(HIV)所致感染中的应用。

CN101177413A公开了一系列含硫的6-环己基取代嘧啶类化合物及其合成，主要涉及C-2及C-5位的结构修饰，经细胞水平抗HIV活性研究表明，该类化合物具有十分显著的抗HIV活性，治疗指数比现已上市的抗HIV药物AZT及NVP高1-2个数量级，该类化合物对一些临床变异病毒株显示了较好的的抑制活性。

英国专利GB1567671A公开了制备核苷药物无环鸟苷的方法，其中通过酰化作用进行2-位上氨基基团的保护；再将N^2，9-二乙酰鸟嘌呤与2-氧杂-1，4-二乙酰氧基丁烷反应生成N-乙酰-9-(2-乙酰氧)乙氧甲基鸟嘌呤，将其水解生成最终的无环鸟苷。但是，在合成过程中生成了大量异构体副产物，产率不能令人满意，而且异构体副产物除了对产率不利外，后续的后处理步骤中还需要进一步昂贵且复杂的纯化步骤，导致成本增加。同时，另一篇比利时专利833006从鸟嘌呤开始，先将其在2-氨基、6和9三个位置上进行三甲硅烷基化。然后将所得甲硅烷基化中间体用2-苯甲酰氧基乙氧甲基氯进行处理，脱保护后形成9-(2-苯甲酰氧基)乙氧甲基-鸟嘌呤。该方法使用严重过量的甲硅烷基化试剂，生产成本和废液回收存在明显弊端，同时产物纯度仍然很差，不能满足用药需求。