[发明专利]混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是一种混合蒸汽‑空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，该方法以无菌玻璃酸钠干粉为原料，经配制，间歇式搅拌溶解，并分装至预灌封注射器中，最后通过混合蒸汽‑空气方法进行最终灭菌。本发明批量制备得到的玻璃酸钠注射液，产品质量稳定均匀，灭菌后玻璃酸钠降解少，该方法极大地提高了玻璃酸钠注射液的无菌保证水平，满足临床对于药品有效性和安全性的要求。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体领域为一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法。

背景技术

玻璃酸(Hyaluronic acid，简称HA)是由N-乙酰葡萄糖与D-葡萄糖醛酸通过糖苷键交替连接而成的一种高分子多聚糖，广泛存在于组织间、关节腔的滑液中和眼球内的玻璃质中，起到黏合、润滑和保护的作用。

玻璃酸一般为钠盐形式，是白色粉末状固体，有较强的吸湿性，溶于水，不溶于有机溶剂。玻璃酸钠大分子网状结构通过与水分子形成氢键，结合大量水分子，在水中溶解成均匀的凝胶状基质，目前已广泛应用于临床，作为骨关节腔的润滑剂治疗骨关节炎；妇科、外科手术中的防粘连剂，防治手术后组织粘连。

传统玻璃酸钠注射液的制造工艺一般是采用无菌过程控制，通过将无菌玻璃酸钠干粉溶解于无菌的生理缓冲液中，再无菌分装至小包装容器中，应用于临床。整个生产过程人工干预环节多，周期长，产品的无菌风险相对而言较大。最终灭菌工艺和无菌过程控制实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10^-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95％置信限下的污染概率<0.1％。由此可见，非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽量减少产品污染微生物的概率，应尽可能采取最终灭菌工艺生产。

无菌玻璃酸钠干粉在溶解的过程中易形成团块，不易分散，造成溶解过程十分缓慢，因此规模化生产时，选择适宜的分散、溶解条件对加快玻璃酸钠溶解，保证产品均匀度，减少生产周期，是十分重要的因素；玻璃酸钠大分子内的糖苷键对热不稳定，在高温条件下容易断裂，造成分子量下降，因此规模化生产时，适宜的灭菌工艺对保证最终产品的安全性和有效性至关重要；另外，在灭菌的过程中如何保证最终灭菌产品包装的完整性，也是最终灭菌产品无菌保证的重要环节。

发明内容

本发明的目的在于提供一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，以解决现有技术中无菌玻璃酸钠干粉规模化生产时溶解缓慢、玻璃酸钠大分子内的糖苷键易断裂、灭菌过程中如何保证最终灭菌产品包装的完整性等问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，采用无菌玻璃酸钠原料药干粉，通过搅拌溶胀的方式在搅拌罐中与生理缓冲液溶解成注射液，无菌分装至预灌封注射器后，采用混合蒸汽-空气的方法对产品进行最终灭菌。

本发明所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，包括如下步骤：(1)生理缓冲液的配制；(2)玻璃酸钠注射液的配制；(3)溶解；(4)分装；(5)混合蒸汽-空气对产品进行最终灭菌。

本发明所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，步骤(1)具体为，按照氯化钠含量0.5～1.0％质量分数，磷酸二氢钠含量0.01～0.10％质量分数，磷酸氢二钠含量0.01～0.10％质量分数的比例，用注射用水配制生理缓冲液，溶解均匀后用0.22μm微孔滤器除菌过滤，获得无菌生理缓冲液。

本发明所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，步骤(2)具体为，采用无菌操作，将无菌玻璃酸钠原料药干粉按照6～20mg/ml浓度加入所述无菌生理缓冲液中，密封。