[发明专利]一种阿托伐他汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿托伐他汀中间体的制备方法。以2‑甲基四氢呋喃为溶剂，在高压釜中加入ATS‑9和M4，搅拌下缓慢加入特戊酸酐，用氮气置换反应釜内的空气2~3次，升温到150~200℃，反应2~4小时，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得到粘稠油状物，在油状物中加入水、异丙醇，升温到40~60℃，缓慢冷却到20~30℃，析出固体后处理得到阿伐他汀中间体(4R,6R)‑6‑{2‑[5‑异丙基‑3‑苯基‑2‑（4‑氟苯基）‑4‑（苯基氨基甲酰基）‑吡咯‑1‑基‑乙基}‑2,2‑二甲基‑[1,3]‑二噁烷‑4‑基‑乙酸叔丁酯。本发明操作成本低，选择性高、无环境污染，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种阿托伐他汀中间体的制备方法。

背景技术

(4R,6R)-6-{2-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基-乙基}-2,2-二甲基-[1,3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯是合成阿托伐他汀钙的关键中间体。EP1659110A1、IE20060197、US5280126、US5298627、US6476235、US6545153、WO2007/096751A1等专利公开了阿托伐他汀钙及其中间体的合成工艺。在WO2007/096751A1公开的专利中100克M4，261.9克ATS-9加入到2L环己烷、100ml四氢呋喃中，用11.0克特戊酸作为催化剂，70-85℃回流反应18小时后冷却到25～35℃，加入500mL水，加液氨调pH为8.5～9.5，用1000mL二氯甲烷萃取，有机相浓缩，残留物用异丙醇溶解、加水析出固体得到(4R,6R)-6-{2-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基-乙基}-2,2-二甲基-[1,3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯。反应溶剂用量大，后处理复杂。

CN101429195公开了M4与ATS-9反应的酸催化剂为1-8个碳原子的羧酸、无机酸或酸性树脂；其中，1-8个碳原子的羧酸是甲酸、乙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸等，无机酸是盐酸、硫酸、磷酸等；酸性树脂是732强酸性苯乙烯阳离子交换树脂、122大孔酚醛弱酸树脂等。然而，缩酮的结构在较强酸性(无机酸、强有机酸)条件下发生水解而脱保护，也容易与氨基成盐，弱酸条件下容易生成二取代物(Ⅰ)，不能形成吡咯环。

因此，特戊酸是最优催化剂。为了将反应生成的2摩尔水带出反应体系，研究者采用了各种不同的方法。李幸娟(阿托伐他汀钙的合成工艺研究，河南师范大学硕士学位论文)研究甲苯、正庚烷、四氢呋喃、正己烷以及它的混合作为反应溶剂。反应四氢呋喃：正己烷(1:4)加热回流脱水效果最好。余丽丽等(应用化工，2013，42(11)：1972-1974)用正交实验法优化了阿托伐他汀钙的合成工艺，采用了正庚烷、四氢呋喃、甲苯三元溶剂。CN106938996A则是采用了正庚烷和四氢呋喃为溶剂，CN102766136A则是采用四氢呋喃和正丁醚为溶剂。溶剂改变目的是通过恒沸带水将反应产生的水快速的带出反应体系，加快反应速率、提高原料的转化率。CN 102127060 A采用与水不互溶的适宜沸点的混合溶剂和恒温回流分水的方式，使反应时间大为缩短，收率较高。

上述方法经验证反应速率较慢，反应时间都较长，至少需要24小时方可完成反应。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中反应产生的水不容易带出反应体系、反应时间长的不足，提供一种阿托伐他汀中间体的制备方法。

本发明的技术方案如下：