[发明专利]α1-抗胰蛋白酶应用于制备治疗神经退行性眼病的药物

说明书

本发明涉及α1‑抗胰蛋白酶应用作为制备治疗神经退行性眼病的药物。采用α1‑抗胰蛋白酶治疗小鼠视网膜色素变性这一典型的神经退行性疾病，可有效延缓视网膜光感受器细胞的变性死亡，保留视功能，达到治疗视网膜色素变性的目的。机制上，发现采用α1‑抗胰蛋白酶可显著抑制视网膜小胶质细胞向促炎M1方向活化，转而向抑炎的M2表型，从而改善视网膜炎症微环境，有效延缓视网膜光感受器细胞死亡的进程。本发明为治疗神经退行性眼病提供了新策略，α1‑抗胰蛋白酶在制备治疗神经退行性疾病药物制剂中将有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及α1-抗胰蛋白酶在制备用于治疗神经退行性眼病药物中的应用。

背景技术

神经退行性眼病是一类严重影响人类视觉功能的难治性致盲眼病，包括视网膜色素变性、老年性黄斑变性等。其中，视网膜色素变性是神经退行性眼病的代表，在全球发病率约为1/4000，我国高达1/1000，主要影响20-64岁人群，视力损伤严重，严重影响人类生活质量。然而目前神经退行性眼病尚无有效治疗策略，虽然基因编辑技术快速发展为修复人体神经细胞带来希望，但现行的基因治疗及干细胞替代等开拓性治疗仍未取得确定有效的疗效。

神经炎症是神经退行性眼病的重要病理基础，异常活跃的视网膜炎症反应、免疫细胞功能紊乱引发异常免疫应答、炎症因子大量释放，加剧神经元的损伤和变性，损害视功能。目前研究认为视网膜小胶质细胞是调控视网膜炎症微环境的关键细胞，小胶质细胞活化是神经炎症的重要标志，其活化后呈现一系列动态的功能表型，具有特征性的两种极端状态即小胶质细胞的M1/M2极化(M1：促炎；M2：抑炎)。活化后的M1极化状态下，小胶质细胞表达特异性表面抗原(如CD86，CD16/32，MHC-II等)并且分泌大量炎症因子(如TNF-α，IL-6，IL-1β，IL-23等)和趋化因子(如CCL2，CXCL10等)，形成典型的视网膜促炎微环境。而M2状态下，表达特异性CD206，CD301，CD163等表面抗原，分泌IL-10，TGF-β，IL-4，IL-13等抑炎因子，呈现独特的抑炎微环境。

α1-抗胰蛋白酶(AAT)是一类重要的天然丝氨酸蛋白酶，主要由肝细胞、巨噬细胞等分泌。目前临床上主要应用AAT治疗AAT缺乏症并发的肺气肿。近期研究初步发现AAT还具有抗炎及免疫调控特性，对许多炎性介质和氧化剂基团具有显著的抑制作用，能有效诱导特异性免疫耐受，在糖尿病、移植免疫等领域中展现良好的应用前景。

本发明证实了AAT具有免疫调控作用，可有效抑制神经炎症，拓展了AAT适应症在神经退行性眼病中的应用，其可能机制是改变小胶质细胞极化表型，调控视网膜炎症微环境。

发明内容

本发明的目的是提供一种有效的治疗神经退行性眼病的药物。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

α1-抗胰蛋白酶应用于制备治疗神经退行性眼病的药物，所述药物含有α1-抗胰蛋白酶。

所述药物的给药方式为静脉或腹腔给药治疗形式。

所述药物的给药剂量为每千克体重80mg，隔日给药。

α1-抗胰蛋白酶的给药浓度为50-200微克/微升。优选地，α1-抗胰蛋白酶的给药浓度为100微克/微升，是将α1-抗胰蛋白酶溶于磷酸盐缓冲液而获得。

本发明将α1-抗胰蛋白酶用于治疗视网膜色素变性，并通过模型建立进行以下效果评价：(1)视觉电生理检查；(2)视网膜病理切片观察；(3)免疫荧光染色、western blot、qPCR等分子生物学技术检测。

本发明通过实验证明：对视网膜色素变性小鼠进行腹腔内注射α1-抗胰蛋白酶治疗后，小鼠的视网膜电图(ERG)波形振幅提高，视功能得到改善。

本发明通过实验证明：对视网膜色素变性小鼠进行腹腔内注射α1-抗胰蛋白酶治疗后，小鼠的视网膜厚度增加。