[发明专利]一种含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂

说明书

本发明涉及含有5‑甲基四氢叶酸的控释制剂，它包括5‑甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层，半透膜包衣层为片芯重量的2％‑15％，5‑甲基四氢叶酸渗透泵片芯可以是单层片或双层片。本发明可使5‑甲基四氢叶酸长时间缓慢且稳定地释放，降低给药频率，提高患者的服药依从性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂。

背景技术

叶酸口服后经小肠吸收，由二氢叶酸还原酶催化形成四氢叶酸，再与多种一碳单位(包括-CH₃、-CH₂、-CHO等)结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内许多重要反应，其中包括同型半胱氨酸(Hcy)代谢：Hcy接受5-甲基四氢叶酸传递的甲基，转化为蛋氨酸(蛋氨酸循环)，这是Hcy最重要的代谢去路，而亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸的关键酶。如果MTHFR C677T基因变异为MTHFR 677TT，则该酶活性显著下降，影响外源性叶酸活化为5-甲基四氢叶酸，进而影响Hcy代谢。大量研究提示，高Hcy血症是心血管疾病和脑卒中的独立危险因素。

MTHF亦称为左旋甲基叶酸，它是叶酸最具生物活性和功能的形式，比普通叶酸更容易吸收。通常出现在人体血浆和细胞内的游离叶酸存在的唯一形式是5-MTHF。由上述机制可知，5-甲基四氢叶酸不需要进一步代谢，亦即不依赖MTHFR酶活性，直接参与Hcy代谢，故降低Hcy效率更高，特别适用于MTHFR基因变异(MTHFR 677TT基因型)人群高Hcy血症的治疗干预。

5-甲基四氢叶酸一般以盐的形式存在，其主要的盐为钙盐、锌盐、钠盐等。据文献报道，在pH1.2盐酸溶液中的溶解度为2.77mg/ml，在pH4.5醋酸溶液中的溶解度8.320mg/ml，在pH6.8磷酸盐溶液中的溶解度＞8.32mg/ml，在水中的溶解度约为10.7mg/ml，为高溶解药物。而普通片剂半衰期约为4.7h，半衰期较短。叶酸类维生素的治疗作用为浓度依耐性及时间依耐性，而目前已上市的保健食品及国外上市的普通剂型均不能在较长时间内维持稳定的有效的血药浓度。

WO2016185413中提供了一种L-5-甲基四氢叶酸缓释制剂的处方工艺，通过加入甜菊苷与5-甲基四氢叶酸钙预处理形成复合物，通过一定的制剂手段制备成为缓释制剂。但因甜菊苷具有影响男性生育能力以及其他不安全性因素，在多个国家禁止使用于药品制剂。

本发明将5-甲基四氢叶酸制备成控释制剂，能够避免普通药物制剂会出现血药浓度的“波峰”“波谷”现象，提高药物疗效，减少服用次数，提高治疗依从性，是对现有产品的显著改进。

发明内容

本发明是针对于5-甲基四氢叶酸的溶解性及药代动力学参数特点，提供一种含5-甲基四氢叶酸的控释制剂，从而避免普通药物制剂会出现的血药浓度的“波峰”“波谷”现象，减少不良反应，提高患者的依从性，提高药物疗效。

本发明的技术方案是：

本发明提供一种5-甲基四氢叶酸或其盐的控释制剂，由5-甲基四氢叶酸渗透泵片芯和高分子半透膜包衣层组成。

本发明中活性成分是5-甲基四氢叶酸或其盐，5-甲基四氢叶酸或其盐包括包括外消旋的5-甲基四氢叶酸(即(6R,S)-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物；或(6S)-5-甲基四氢叶酸(即，L-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物，或(6R)-5-甲基四氢叶酸(即，D-5-甲基四氢叶酸)或其钙盐、钠盐组合物。本发明优选每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.2～2.5mg，或含有相当于0.2～2.5mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。本发明更优选每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～1.7mg，或含有相当于0.4～1.7mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。本发明最优选含有5-甲基四氢叶酸0.4～0.9mg，或含有相当于0.4～0.9mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。