[发明专利]一种4-溴-1-氟-2-三氟甲氧基苯的制备方法

说明书

本发明提供了4‑溴‑1‑氟‑2‑三氟甲氧基苯的制备方法，主要解决该化合物没有工业化合成方法的技术问题。本发明包括如下步骤:以5‑溴‑2‑氟苯酚为起始原料，与二氟二溴甲烷反应制得4‑溴‑2‑溴二氟甲氧基氟苯(化合物2)；化合物2再与四氟硼银反应制得4‑溴‑1‑氟‑2‑三氟甲氧基苯（化合物3）。反应通式如下:。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及医药中间体4-溴-1-氟-2-三氟甲氧基苯（886496-45-3）的新的合成方法。

背景技术

本发明所涉及化合物用于合成对哺乳动物的治疗和预防有用的化合物（大量有生理或药理活性化合物），这些化合物用于癌症、心血管、呼吸系统、神经系统、细菌及病毒感染等疾病的治疗。特别是对于合成乙型肝炎病毒HBV(HBV表面抗原)抑制剂药物起到作用。乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的一个主要健康问题，据估计大约有3.5亿慢性乙肝患者有更高的肝硬化风险。因此该化合物在用于合成治疗乙肝药物，具有广阔的市场前景。此外，该化合物也可能用于合成农药、电子材料、日用品等，用途日益广发。通过查阅相关文献及专利等，均没有搜索到关于该化合物的工业化合成方法。基于上述情况，本发明开发了4-溴-1-氟-2-三氟甲氧基苯的合成新方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种4-溴-1-氟-2-三氟甲氧基苯的合成新方法。主要解决该化合物没有工业化合成方法的技术问题。该方法具有原料易得，工艺简单，操作方便，反应收率高，成本低，易于工业化生产的优点。

本发明的技术方案如下：一种4-溴-1-氟-2-三氟甲氧基苯的制备方法，其特征在于包括以下步骤:

第一步，先由5-溴-2-氟苯酚与合适的溶剂混合后，于合适的温度下，与碱及二氟二溴甲烷反应制得4-溴-2-溴二氟甲氧基氟苯；

所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任一种，优选氢化钠；

所述合适溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙醚，乙腈中的任一种，优选N,N-二甲基甲酰胺；

所述合适温度选自-10~0℃、-10~10℃、-10~20℃、-10~30℃、-5~5℃中的任一种，优选-5~5℃；

5-溴-2-氟苯酚和碱及二氟二溴甲烷的摩尔比为1:(1~2):(1~2)、1:(1~1.5): (1~1.5)、1: (1~1.2): (1~1.2)、1: (1~1.1): (1~1.1)、1: (1~1.2): (1~1.5)、1: (1~1.5):(1~2.0)中的任一种，优选1:1.1:1.05；

第二步，先由4-溴-2-溴二氟甲氧基氟苯在合适的溶剂和温度下，与四氟硼银反应制得4-溴-1-氟-2-三氟甲氧基苯；

所述的合适溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯中的任一种，优选二氯甲烷；

所述合适温度选自0~50℃、0~40℃、0~30℃、0~20℃、10~30℃、20~40℃、30~50℃中的任一种，优选10~30℃，最优选30 ℃；

4-溴-2-溴二氟甲氧基氟苯和四氟硼银的摩尔比为1:1.0~1.2、1.0: 1.0~1.5、1: 1.0~2.0、1: 1.0~3.0、1: 1.5~2.5中的任一种，优选1:1.0；

反应式如下：