[发明专利]一种西拉美新与蛇毒细胞毒素-CTX1的药物组合物

说明书

本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种西拉美新与蛇毒细胞毒素‑CTX1的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。Sira是sigma2受体激动剂，Sira与sigma2受体结合后引起溶酶体膜通透性增加诱导肿瘤细胞死亡，Sira还能够升高肿瘤细胞溶酶体PH值，导致ROS升高，启动细胞程序死亡。Sira与CTX1组合，加强了CTX1作用于溶酶体的作用，而CTX1在药物组合物中的用量仅为单独用量的1/3.6～1/2.3，组合物有较强的协同效应，杀伤肿瘤细胞作用显著提高，针对耐药的肿瘤细胞亦有显著的杀伤作用。由于药物剂量较低，用药过程中的副作用和不良反应率会降低，减少治疗成本，减轻患者的经济负担。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种西拉美新与蛇毒细胞毒素-CTX1的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

舟山眼镜蛇(Naja naja atra)所分泌的蛇毒液中含有多种细胞毒素(Cytotoxin，CTX)。从我国大陆及台湾产舟山眼镜蛇毒中至少已分离出了5～7种不同的CTX，均为由60～63个氨基酸残基组成的含大量疏水性残基的强碱性多肽，相对分子质量为6000～7000Da。CTXs属于三指毒素家族(three-finger toxins)，其4个高度保守的二硫键使得CTX的空间结构呈“三指”状，三指指端为疏水性氨基酸，指侧带有正电荷的精氨酸、赖氨酸，并且认为这种两性指状结构有利于CTXs与细胞膜结合，CTXs穿透细胞膜进入细胞内直接作用到溶酶体膜上产生作用，CTXs可穿透溶酶体呈点状分布。CTXs介导的癌细胞的损伤是通过破坏溶酶体而实现的。近年来的研究发现，溶酶体在死亡信号作用下释放以组织蛋白酶为主的多种水解酶，这种组织蛋白酶释放入胞质可引起一系列信号通路的改变，参与包括自噬及凋亡在内的细胞死亡。舟山眼镜蛇细胞毒素1(cytotoxin 1,CTX1)是本课题组从舟山眼镜蛇毒中分离μ纯化得到的。CTX1是由60个氨基酸残组成的小分子多肽，分子质量为6698Da，氨基酸序列为LKCNKLIPIA SKTCPAGKNL CYKMFMMSDL TIPVKRGCID VCPKNSLLVKYVCCNTDRCN。本专利技术发明人在前期的实验研究中发现，CTX1可诱导多种肿瘤细胞的凋亡和坏死，尤其对耐药的乳腺癌细胞株MCF7、人急性髓系白血病细胞株KG1a等具有明显杀伤作用，并能够显著抑制裸鼠MCF-7移植瘤的生长；而对多种正常细胞(如人支气管上皮细胞16HBE、小鼠骨髓的单个核细胞、乳腺正常细胞等)毒性作用较低，CTX1对肿瘤细胞的具有明显的选择性杀伤作用。实验结果显示，CTX1处理MCF-7细胞1h，即可引起MCF-7细胞溶酶体膜的损伤，造成LMP(Lysomal membrane permeability)，KG1a细胞中的ROS亦明显升高。CTX1导致MCF-7等肿瘤细胞的死亡符合溶酶体介导的细胞死亡途径，溶酶体可能是CTX1细胞毒性的靶标细胞器之一，线粒体氧化应激可能参与CTX1诱导的MCF-7细胞死亡过程。