[发明专利]一种ROMK抑制剂与ARB联合在制备治疗和/或预防高血压或心力衰竭的药物中的用途

说明书

本发明涉及一种ROMK抑制剂与ARB联合在制备治疗和/或预防高血压或心力衰竭的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种ROMK抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)联合在制备治疗和/或预防高血压或心力衰竭的药物中的用途。

背景技术

肾外髓质分泌钾通道(renal outer medullary potassium channel，ROMK)也称内向性整流型钾离子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1，Kirl.1)，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血钾症的情况下，有效抑制Na⁺-K⁺-2Cl^-转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。

专利申请WO2016091042A1(公开日2016.06.16)公开了一种ROMK抑制剂化合物，结构如下式(I)所示

阿齐沙坦酯是日本武田制药公司开发的一种用于治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)药物，阿齐沙坦酯是一种前体药物，在胃肠道吸收期间迅速水解为阿齐沙坦酸，并发挥药效。阿齐沙坦(Azilsartan)在体内通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌ATI受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，从而降低血压。但作为直接发挥药效的阿齐沙坦因其分子结构含有羧基，体内吸收较差影响药物发挥疗效，不利于制备成药用剂型，为了提高生物利用度和溶解度，专利申请WO2012097697A1(公开日2012.07.26)公开了一种阿齐沙坦有机胺盐化合物，结构如下式(I)所示

高血压是最常见的心脑血管疾病。2010年的统计结果显示，中国有近2.63亿高血压患者，预计到2020年，这一数字将增加至4.19亿，增长59％。作为心脑血管疾病共同的基础性疾病，高血压对我国人口健康的影响巨大，严重威胁着人们的健康。因此，通过药物治疗高血压具有非常重要的意义。

最新的欧洲、美国和澳洲的高血压治疗指导原则把利尿剂和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)都作为高血压一线治疗药物。在单药治疗仍不能降低至正常血压范围时，就需要与其他类型的药物进行联用，进一步控制血压。在基础治疗中，添加利尿剂是最常使用的联合降压方案，利尿剂可以与包括ARB在内的降压药物联合使用。

然而传统的利尿剂在与ARB联用时有安全性的风险。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂可引起低血钾症，长期应用者需定期监测血钾，并适量补钾。噻嗪类利尿剂因可引起血尿酸升高，合并痛风者禁用；对于高尿酸血症，以及肾功能不全者慎用。保钾利尿剂可引起高血钾症，不宜与其他具有保钾作用的降压药如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)联用。因此，安全性更高的利尿剂在临床上有良好的应用前景。

专利申请WO2010129379、WO2013062900、WO2014099633、WO2013090271中公开了ROMK抑制剂与一些血管紧张素II受体拮抗剂的组合物，但不知晓其是否具备协同作用。

ROMK抑制剂是新型的利尿剂，式(I)所示化合物通过抑制ROMK通道减少K⁺外流，从而间接抑制Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白的功能，抑制Na⁺和Cl^-的重吸收，起到利尿的效果。同时，化合物1抑制K⁺的分泌，从而可以在不显著影响血钾水平的情况下，抑制Na⁺和Cl^-的重吸收，达到利尿和降压的效果。

需要寻找合适的ROMK抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂联合使用，以达到协同作用。

发明内容