[发明专利]一种ceftolozane侧链的制备方法

说明书

本发明涉及一种ceftolozane侧链的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的操作复杂，难于合成的问题，提供一种ceftolozane侧链的制备方法，包括在缚酸剂存在下，将2‑肟氰基乙酸酯与2‑溴代异丁酸叔丁酯进行缩合反应，得到中间产物；将中间产物与氨水进行酯氨解反应，使在脱水剂存在下进行脱水反应，后处理得到油状物，与脒基化试剂进行成脒反应；加碱性试剂进行水解反应，调pH值至酸性，得到中间产物；使在溴和缚酸剂存在下与硫氰酸盐进行环合反应，得到产物ceftolozane侧链。本发明通过缩合、酯氨解、脒基化和环合反应，使具体操作简单且每步收率和纯度均较高。

技术领域

本发明涉及一种ceftolozane侧链的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

头孢洛扎(Ceftolozane)硫酸盐是由AstellasPharma研制，并于2007年由CalixaTherapeutics获得其开发权。再于2009年12月Cubist Pharmaceuticals收购CalixaTherapeutics，获得头孢洛扎(Ceftolozane)硫酸盐(又称为CXA-101)，以及CXA-201(ceflolozane/tazobactam)联合用药的开发及商业化权利。其中，头孢洛扎硫酸盐的结构式如下式Ⅵ所示：

而Ceflolozane是一种新型静脉给药的“第五代”头孢菌素类抗生素，其耐受性良好，抗菌谱较广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较强的活性，在体内外试验中对铜绿假单以及多重耐药铜绿假单胞菌均显示出强效的抗菌活性。且Ceftolozane与β-内酰胺酶抑制剂tazobactam组成复方静脉注射剂，于2014年12月获得了FDA的批准上市，商品名为Zerbaxa，是第四个被FDA批准接受指定为合格的传染病产品(QIDP)新抗菌药产品，获得现有抗生素激励(GAIN)法规规定的为期5年的专营权延长，呼吸及相关性细菌性肺炎(VABP)和医院获得性细菌性肺炎(HABP)的治疗正进行Ⅲ期临床研究。该品上市后为临床上治疗多重耐药菌的感染提供新的选择。

同时，ceftolozane侧链(又可称为头孢洛扎侧链)的化学名为(Z)-2-[(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯，其化学结构如下式Ⅰ化合物所示：

ceftolozane侧链作为合成新型抗生素ceftolozane的重要中间体，在反应过程中具有非常大意义，同时也具有非常大的社会经济效益。虽然，目前在头孢菌素侧链的合成方法具有类似结构的合成，如中国专利(授权公告号：CN1309713C)公开了一种类似的头孢菌素侧链的路线，但是，其原料成本较高，且结构与ceftolozane侧链也不完全相同，这就影响了其应用，同时，目前还没有较好的合成路线来实现该侧链的合成，普遍存在成本相对于较高，且操作过程也相对复杂。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种ceftolozane侧链的制备方法，解决的问题是如何提供一种新的合成路线使具有操作简单、产物易于合成和较高的收率和纯度要求。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物2-肟氰基乙酸酯与2-溴代异丁酸叔丁酯进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；

上述式Ⅱ和式Ⅲ中的n相对应，且所述n为0、1、2或3；

B、将中间产物式Ⅲ化合物与氨水进行酯氨解反应，得到式Ⅳ化合物；