[发明专利]一种ceftolozane侧链的制备方法

权利要求书

1.一种ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物2-肟氰基乙酸酯与2-溴代异丁酸叔丁酯进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；

上述式Ⅱ和式Ⅲ中的n相对应，且所述n为0、1、2或3；

B、将中间产物式Ⅲ化合物与氨水进行酯氨解反应，得到式Ⅳ化合物；

C、将式Ⅳ化合物在脱水剂存在下进行脱水反应，后处理得到中间体油状物，再与脒基化试剂进行成脒反应；然后，加入碱性试剂进行水解反应，再调pH值至酸性，得到中间产物式Ⅴ化合物；

D、在溴和缚酸剂存在下，将式Ⅴ化合物与硫氰酸盐进行环合反应，得到产物式I化合物：

2.根据权利要求1所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤A和步骤D中所述缚酸剂各自独立的选自吡啶、三乙胺、二乙胺、吡咯和哌啶中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤B中所述氨水的浓度为15wt％～25wt％。

4.根据权利要求1所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤D中所述硫氰酸盐选自硫氰酸钠、硫氰酸铵或硫氰酸钾。

5.根据权利要求1-4任意一项所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤C所述脱水剂选自五氯化磷或三氯氧磷；所述脒基化试剂选自氯化铵或氨水。

6.根据权利要求5所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤C具体为：

在甲基叔丁基醚溶剂中，使式Ⅳ化合物在脱水剂和有机碱存在下进行脱水反应，反应结束后加水搅拌后静置、分液，将收集的有机相进行浓缩除去溶剂，得到中间产物油状物；

再向油状物中加入醇溶剂后，加入脒基化试剂进行成脒反应；反应结束后，先加入碱性试剂进行水解反应，再加酸调pH值至2～4，得到中间产物式Ⅴ化合物。

7.根据权利要求1-4任意一项所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤B中所述酯氨解反应在醇溶剂中进行。

8.根据权利要求7所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和乙二醇中的一种或几种。

9.根据权利要求5所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤B中所述酯氨解反应在醇溶剂中进行。

10.根据权利要求9所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和乙二醇中的一种或几种。

11.根据权利要求1-4任意一项所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应在有机溶剂中进行。

12.根据权利要求11所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，所述缩合反应的温度为20℃～40℃。

13.根据权利要求5所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应在有机溶剂中进行。

14.根据权利要求13所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，所述缩合反应的温度为20℃～40℃。

15.根据权利要求1-4任意一项所述ceftolozane侧链的制备方法，其特征在于，步骤D中所述环合反应在C₁-C₄的醇溶剂中进行。