[发明专利]金团簇或含金团簇的物质在制备预防和/或治疗青光眼药物中的应用

说明书

本发明公开了一种金团簇或含金团簇的物质在制备预防和/或治疗青光眼药物中的应用。本发明的含金团簇的物质在抑制Aβ聚集的体外实验表现出优异的抑制Aβ聚集效果，在RGC‑5视神经节细胞损伤模型中对改善细胞存活率表现出明显效果，在大鼠青光眼视神经钳夹损伤模型中可显著提升视神经钳夹损伤模型大鼠的闪光视觉诱发电位的N2‑P2振幅，并显著减少视网膜神经节细胞的丢失，对视神经损伤有明显保护作用，并且在动物层面也具有良好的生物相容性。

技术领域

本发明涉及纳米药物技术领域，特别是涉及金团簇或含金团簇的物质在制备预防和/或治疗青光眼药物中的应用。

背景技术

青光眼是以是视神经损伤、视野缺损及视功能逐渐丧失为特征的一种不可逆性视神经退行性病变。它是仅次于白内障的全世界第二位不可逆性致盲性眼病。据临床分析数据预测，到2020年全球青光眼患者的数量将达7600万，尤其以亚洲和非洲更为突出，而我国到2020年将有2100万青光眼患者。青光眼的发病机制迄今尚未阐明。长期以来，病理性眼内压升高被认为是引起神经损伤以及青光眼的主要因素之一，临床上治疗青光眼的方法也主要是基于降低患者眼压。然而众多的临床数据显示仅靠控制眼压并不能达到治疗青光眼的目的。因为即使眼压控制的很理想，视神经进行性损伤及视网膜神经节细胞(Retinalganglion cells，RGCs)凋亡仍继续加重。因此高眼压可能只是青光眼视神经损伤的早期诱发因素，而仅靠降低眼压难以阻止视神经功能的进一步丧失。鉴于以上原因，增强视神经功能、阻断或减缓视神经细胞凋亡和视神经损伤是治疗青光眼的关键。然而，目前尚无临床药物能有效阻止青光眼相关的视神经损伤。研究发现，多种因素，如氧化应激、机械压力、自身免疫系统异常、血糖水平、炎症因子以及异常蛋白沉淀等均可以导致视神经损伤。其中越来越引起关注的是，β淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)及Tau蛋白的错误折叠以及在细胞内外的异常聚集及纤维化在视神经退行性病变及RGCs死亡过程中起着至关重要的作用。

Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶水解产生的含39-43个氨基酸残基的蛋白质，是参与神经损伤和神经细胞凋亡的重要因子。研究认为Aβ的神经毒性是多种神经退行性疾病，如阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease，AD)等，形成和发病的共同机制，并且也长期作为相关药物研发的重要靶点。近年研究表明，Aβ神经毒性在眼科领域神经退行性疾病—青光眼中也扮演了至关重要的角色。临床青光眼患者RGCs及房水中Aβ表达明显高于对照组。而在青光眼动物模型中，长期高眼压导致的RGCs细胞凋亡与Amyloid前体蛋白(APP)、Aβ表达升高及Tau蛋白过度磷酸化密切相关。同时，临床数据显示AD患者更易患青光眼以及视力丧失。并且AD转基因动物的视网膜中合成了大量APP并出现Aβ斑块聚集。因此，青光眼与AD可能有类似的Aβ机制。更重要的是，在青光眼动物模型中，处于凋亡期的RGCs细胞与Aβ共表达，采用Aβ抗体或药物阻断Aβ的过度产生，可有效抑制RGCs细胞凋亡和改善视神经损伤。这些研究成果均显示Aβ在青光眼发病过程中扮演重要角色，是基于视神经保护机制治疗青光眼的重要靶点。

大鼠视神经钳夹损伤模型是一个广泛应用的非高眼压青光眼动物模型。它保持了视神经外模完整，模拟青光眼视神经轴浆运输中断和RGCs死亡，接近临床青光眼损伤特征。同时，该模型制作方式规范，操作简单，可造成明确、定量的视神经损伤，并且误差小、重复性好，是国内外公认的较精确的青光眼视神经损伤模型，在研究青光眼视神经损伤及RGCs损害病理机制以及视神经保护药物的筛选中应用广泛。例如，通过该模型已经发现人生皂苷Rg1、地塞米松、银杏、α-硫辛酸具有一定的是神经保护作用，但保护效果未尽如人意。由于Aβ机制在视神经损伤过程中发挥重要作用，因此开发一种能抑制Aβ聚集与纤维化，同时在动物模型中能保护视神经并改善视觉功能的药物，将对青光眼的预防与治疗有重大意义。