[发明专利]一种合成培美酸的制备工艺

说明书

本发明公开了一种合成培美酸的制备工艺，具体地，包括步骤：以对溴苯甲酸甲酯和3‑丁烯‑1‑醇为起始原料通过Heck反应得到粗醛，然后直接进行溴代反应、环合反应和水解反应“一锅法”得到培美酸。本发明的方法反应条件温和、易控制，工艺操作简便、安全，产物收率好，纯度高。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及培美曲塞二钠中间体4-(2-(2- 氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸的制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠(Pemetrexates dissodium)是一种新型叶酸类抗肿瘤药物，作为一种叶酸拮抗剂，它主要作用于DNA碱基合成酶上，通过抑制多种DNA碱基合成酶(GARFT,DHFR,TS)来阻断肿瘤细胞的DNA合成，从而达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的。培美曲塞二钠由美国Eli Lilly公司开发，于2004年在美国首次上市，用于治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞型肺癌，2004年2月获FDA 批准与顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤。而培美酸作为培美曲塞二钠如下所示的一条具有工业生产前景路线的重要中间体，其质量和收率很大程度上影响到培美曲塞二钠的原辅料成本和产品质量。

对于以上培美酸的合成路线中，关于第一步Heck偶联反应后处理，专利US6262262报道了粗醛用亚硫酸氢钠成磺酸盐，然后用TMSCl(三甲基氯硅烷) 脱保护，从而达到纯化粗醛的目的。如此操作虽然可得到高纯度的4-(4-甲酯基苯基)丁醛，但过程中难免损失物料造成收率偏低。而专利CN104736540中所述方法，粗醛用乙酸乙酯萃取所得萃取液可不用亚硫酸氢钠成盐纯化，可直接进行下一步溴代反应，但发明人现已发现该萃取液浓缩后，体系中存在约 10～30％含量的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶剂残留，该溶剂残留会导致下一步溴代反应引发非常缓慢，甚至阻止溴代反应的进行。专利CN101591247报道了粗醛用环己烷/乙酸乙酯混合溶剂进行萃取，该方法所得粗醛可直接用来溴代反应的进行。然而发明人发现该萃取体系的萃取效率极低，需要连续萃取15次左右才能将粗醛萃取彻底，此过程消耗大量萃取溶剂，且操作工时较长，造成生产成本较高，且不利于绿色环保。

对于溴代反应，多数专利文献报道用液溴、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、二溴海因或DBBA(5,5-二溴巴比妥酸)等作为溴代试剂。但液溴在实验操作或工厂生产操作过程中安全风险较高，且溴代反应相对剧烈不易控制，生成多溴代杂质较多。而像NBS等较温和的溴代试剂则反应时间较长，转化率也较低。因此需要找到一个既操作安全，反应又温和易控的溴代试剂，并能够满足工业化生产条件。

专利CN104736540公开了一种培美酸的合成方法，粗醛制备中反应结束后进行了简单的萃取后未经纯化直接进入下一步反应，但是其溴代反应结束后进行了萃取、洗涤、浓缩等繁琐的后处理，然后才可投料进行下一步与羟基嘧啶的环合反应。专利CN102827168公开的制备培美酸的方法中提到将粗醛的溴代反应及环合反应通过一锅法进行，实施例中溴代反应结束后进行了过滤、洗涤，除去了巴比妥酸副产物、多余的溴和溴化氢，否则会影响下一步反应，降低产品质量，所以实际上过滤、洗涤的步骤就是纯化的过程，而这些步骤的增加使操作过程较为繁琐。

因此，如何开发一种既操作简便安全，生产成本低，收率和质量又较高的培美酸合成工艺，是本发明亟需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便安全，生产成本低，收率和质量又较高的培美酸合成工艺。

本发明的第一方面，提供了一种制备培美酸的方法，所述方法包括如下步骤：

(i)式II化合物与溴代试剂进行溴代反应，得到含有式III化合物的反应混合物；

(ii)用所述的含有式III化合物的反应混合物与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶进行环合反应，过滤得到式IV化合物；