[发明专利](6S)‐5‐甲基‐四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物

说明书

本发明公开了一种稳定药物组合物，包含(6S)‐5‐甲基‐四氢叶酸钙盐结晶和/或药学上可接受的还原性物质，以及药学上可接受的辅料；其中所述还原性物质能够保护(6S)‐5‐甲基‐四氢叶酸及其盐不被氧化，选自维生素C及其盐、异维生素C及其盐，巯基乙醇、半胱氨酸、巯乙基磺酸、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽、硫辛酸。本发明的稳定药物组合物在加工贮存时的良好稳定性，规避由于降解造成的用药风险，同时确保所述组合物中(6S)‐5‐甲基‐四氢叶酸的快速而可靠的释放。

本申请为申请日为2014.09.04，申请号为201410449805.4，发明名称为(6S)‐5‐甲基‐四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物的中国发明专利的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，具体的，本发明涉及C型(6S)‐5‐甲基‐四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物。

背景技术

(6S)‐5‐甲基‐四氢叶酸是叶酸的天然活性形式，它在体内可以不经过任何代谢而直接跨越血脑屏障。更重要的是，服用(6S)‐5‐甲基‐四氢叶酸可以避免单纯服用叶酸造成的维生素 B12缺乏掩蔽而产生的重大风险。

众所周知，5‐甲基四氢叶酸类产品非常不稳定，极易降解，特别是对氧和水分高度敏感(A.L.Fitzhugh,Pteridines,1993,4(4),187‐191)。而制剂产品不仅需要其制备过程确保产品质量，在贮存时同样需要令人满意的稳定性。因此，从制剂角度看，将5‐甲基四氢叶酸类产品制成制剂或掺加到固体口服药物包括口服避孕药中表现了巨大的挑战。

专利US6441168报道了四种结晶5‐甲基四氢叶酸钙，大大提高了5‐甲基四氢叶酸钙的稳定性，使之能够被应用于医药或者保健食品。结晶5‐甲基四氢叶酸钙虽然稳定性大为提高，但是仍然不可避免的会被氧化。对市售制剂的调查来看，相对于5‐甲基四氢叶酸钙，其氧化杂质至少含有0.4％，甚至可达1％。

关于5‐甲基四氢叶酸的氧化降解，已经有非常多的研究(J.Agric.FoodChem.2010,58, 6190–6199，Biochem.J.(1982)206,373‐378和EFSA(2004)EFSA Journal135,1‐20。)他们的共同结论是：5‐甲基四氢叶酸的初级氧化产物是5‐甲基二氢叶酸，该物质对人体没有影响。

本发明人的另外一项研究推翻了这个结论：5‐甲基四氢叶酸的氧化产物首先是JK12A, 其结构如下：

一般说来,结构上的较大变化，将会引起生理活性的较大变化.随后的研究发现，JK12A 对T淋巴细胞增殖具有显著的抑制作用。实验结果见表X，表X中，μM是指为微摩尔浓度，OD 平均值是指光密度平均值，SD是指样本标准差，Con A是指刀豆蛋白A，CPM平均值是指³H每分脉冲数平均值。一般认为，这将引起人类免疫力的降低。

表X.

对JK12A的一项急性毒性研究发现，在2000毫克每公斤的剂量下，受试小白鼠在1分钟内均当场死亡，但解剖发现肝脏肾脏没有显著变化，可能该化合物有其他毒性靶标，且急性毒性显著。

现有技术中也报道了多种方法减缓5‐甲基四氢叶酸氧化。如CN102612358公布了一种 5‐甲基四氢叶酸盐稳定的颗粒剂，结晶5‐甲基盐用蜡包埋以增加稳定性。

CN 102813656公布了一种5‐甲基四氢叶酸盐稳定的组合物，包含一种或者多种不含巯基的氨基酸以增加稳定性。