[发明专利]一种新奥霉素的全合成方法

说明书

本发明属于药物化学和有机合成技术领域，目的是提供一种化学全合成新奥霉素的方法，具体包括：以D‑半乳糖等为原料，首先通过8步反应得到化合物14，随后与尿嘧啶缩合得到化合物15，再通过4步反应得到化合物19，接着与化合物6进行缩合得到化合物20，最后依次脱除酯保护基，再脱除Cbz保护基得到天然产物新奥霉素。本发明是首次合成天然产物新奥霉素的方法。本发明具有产物纯度高、成本低和操作简单等优点。

技术领域

本发明属于药物化学和有机合成技术领域，具体涉及新奥霉素的化学合成方法。

背景技术

作为新型的农药，生物农药因其绿色环保和安全高效等特点在近几十年得到了快速的发展(Trends in Biotechnology 2012,30,250-258；Phil. Trans.R.Soc.B2011,366,1987-1998；Biosystems Engineering 2003,84, 119-125等)。其中，核苷类抗生素因其广泛的生物活性已引起了化学合成工作者的极大兴趣(J.Antibiot.1988,41,1711-1739；Pharm.Therap. 1991,52,269-286；Nat.Prod.Rep.2010,27,279-304；Trends inMicrobiology 2015,23,110-119等)。许多文献报道了一些核苷类抗生素在农作物保护方面良好的应用前景(Chem.Rev.1992,92,1745-1768； Chem.Rev.1995,95,1859-1876；Heterocycles2005,65,667-695；Pest Manag.Sci.2007,63,524-554等)。

新奥霉素(Xinaomycin)是一种多肽核苷类农用抗生素，由诺尔斯氏链霉菌xinao-4的发酵液中分离而得(CN200910060121)。作为广谱的核苷类农用抗生素，新奥霉素具有抗细菌、抗真菌和抗病毒活性。田间药效试验表明，4％的新奥霉素水剂对于防治烟草花叶病毒病具有很好的效果，且明显高于市售对照药剂20％吗胍·乙酸铜可湿性粉剂(Mod.Agrochem.2011,10,50-52)；对番茄花叶病毒病有较好的防治效果，且对番茄生长安全(J.Henan Agric.Sci.2013,42,86-88)；对水稻白叶枯病、青枯病和软腐病等细菌病害也具有防治效果。此外，新奥霉素表现出对油菜菌核病菌和小麦纹枯病菌较强的抑制活性，其抑菌效果与多抗霉素相当(Agrochemicals 2013,52,293-294)。

然而，通过微生物发酵所得的新奥霉素产率较低。为了提高新奥霉素的产率，一些关于新奥霉素生物合成基因簇的研究已经展开。虽然在诺尔斯氏链霉菌xinao-4基因操控系统的研究中取得了一些进展，但是生物合成新奥霉素产率低的问题仍然没有解决(Int.J.Mol.Sci.2014,15, 12217-12230)。此外，由于新奥霉素的极性大，发酵液中含有大量氨基酸和糖类物质，成分复杂，同系物多，导致分离纯化有一定难度。因此，如何大量地获取纯度较高的新奥霉素就显得十分有意义。

化学全合成是获取大量的高纯度的天然产物的重要技术思路。但目前还没有新奥霉素全合成的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种化学全合成新奥霉素的方法，即是以D- 半乳糖等为原料，通过一系列反应实现了新奥霉素的化学全合成。

为实现上述发明目的，本发明合成了一种新的化学物质：化合物18，并利用化合物18进一步反应，合成新奥霉素。

化合物18，名称为：2’,3’-二-O-苯甲酰基-4’-叠氮基-4’-去氧-α-D-葡萄糖醛酸甲酯尿苷，化学结构式为：

相应的，所述化合物18的制备方法，具体包括如下步骤：