[发明专利]鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一类鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂化合物，以及所述化合物在制备药物中的用途。

背景技术

鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate，S1P)受体是一种G蛋白偶联受体，其包括S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄、S1P₅五种亚型。其中，S1P₁受体激动剂可降低外周血淋巴细胞数量，发挥免疫调节作用。其已被证明在多种自身免疫性疾病的病理模型中有作用。芬戈莫德是目前全球唯一一个上市的S1P受体激动剂药物，临床上用于多发性硬化症的治疗。芬戈莫德属于非选择性S1P受体激动剂，研究显示其对S1P受体的4个亚型均具有激动作用，特别是对S1P₃受体的激动作用可以降低人类心率(KoyrakhL等人，AmJTransplant2005,5:529-536)，然而其具有引发心动过缓的副作用。与非选择性S1P受体激动剂相比，S1P₁选择性化合物对人类心率的影响较弱，因此，开发具有S1P₁受体选择性的免疫调节剂具有较好的临床获益。

另外，S1P₁激动剂降低外周血淋巴数量，导致人体的免疫功能减弱，容易导致继发性感染。一旦发生感染，则希望停药后人体免疫功能迅速恢复正常，因此，需要兼顾药效持续时间和药物消除速度，获得具有合适的半衰期的免疫调节剂。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种式(I)所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物或它们药学上可接受的盐：

其中，R₁选自H、未取代或被一个或多个R_a取代的下列基团：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R₂选自-CN或-CF₃；

R₃选自-NR’₂或氮杂C_3-8环烷基；其中，所述氮杂C_3-8环烷基被一个或多个-R₆COOR₇所取代；R’可相同或不同，任选为：H、C_1-8烷基、-R₆COOR₇，其中，R’中至少有一个为-R₆COOR₇；其中，R₆选自化学键或C_1-8亚烷基，R₇选自H或C_1-8烷基；

X选自-F、-Cl、-Br或-I；

R_a选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、＝O或被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、＝O取代的下列基团：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

根据本发明化合物的实施方案，其中R₁选自未取代、或被一个或多个R_a取代的下列基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基；所述R_a选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN或被-F、-Cl、-Br、-I、-CN取代的下列基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基；

根据本发明化合物的实施方案，X选自-F或-Cl；

作为实例，R₁选自未取代、或被一个或多个R_a取代的下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基；所述R_a选自-F、-Cl、-Br、-I或-CN；

作为实例，R₃选自其中R₄、R₅选自H或C_1-6烷基；L选自C_1-6亚烷基，m和n相同或不同，彼此独立地选自1-3的整数，R₆选自化学键或C_1-8亚烷基。