[发明专利]以葡萄糖和抗坏血酸共同修饰的双重脑靶向前药的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物，具体涉及一类基于葡萄糖和抗坏血酸的双重脑靶向前药的设计及制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统(CNS)疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎、脑缺血以及神经衰退性疾病(如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等)。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障(BBB)的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95％的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。

据报道非甾体抗炎药(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs)如萘普生、布洛芬等神经保护剂已经被广泛用于治疗CNS疾病，也可用作慢性摄入型非甾体抗炎药。例如，萘普生能够降低CNS疾病的风险，甚至能够延缓CNS疾病的发病，所以萘普生在治疗CNS紊乱方面具有广阔发展前景。但是，由于萘普生的低渗透性，在CNS中的分布有限，有效的治疗浓度低，为了达到较好的治疗效果需要增加药物的剂量，使药物在体内达到一个较高的浓度，但与此同时其它器官的药物浓度也会增加，毒副反应也随之增加，对身体产生更大的危害。长期使用这些药物，便会产生不同程度的胃肠道不适，头晕，头痛，甚至肾毒性等的不良反应。这些不良反应主要是由于药物在体内的分布，当药物在外周器官分布较多时，容易产生各种毒副反应，同时也降低了其在脑组织中的分布比例，所以萘普生的临床应用受到了很大限制。因此，为了治疗CNS疾病，需要找到一种有效的策略以提高萘普生的在大脑中的输运能力。

血-脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是存在于血-脑，血-脑脊液(BCB)及脑-脑脊液之间选择性控制进入脑脊液和脑的物质，作为血液与中枢神经系统之间的调节界面，对维持中枢神经系统内的环境恒定有至关重要的作用。这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。因此对跨BBB给药方式的研究已经成为治疗CNS疾病的关键。研究表明，这些特异性转运蛋白具有较高的选择性，通常特定的载体蛋白只能转运特定的底物。

葡萄糖是哺乳动物细胞的主要能源来源之一，大脑尽管只有体重的2％，却占据了约人体消耗葡萄糖总量的30％。研究显示，血脑屏障上葡萄糖转运蛋白(GLUT₁)数量很多，大约每个脑血管内皮细胞含有6×10⁶个GLUT₁分子，是BBB上所有转运蛋白中数量最多的。GLUT₁一级结构显示，它有12个跨膜螺旋结构，形成了贯穿双层脂质膜的亲水性的通道，允许D-葡萄糖和其他己糖通过。在BBB上高度表达的GLUT₁转运效率非常高，其每分钟转运的葡萄糖质量是自身质量的十倍，因此成为目前脑靶向药物修饰时经常考虑的靶点。研究发现，当葡萄糖6位与药物连接时，其与GLUT₁的亲和力最强，说明药物与6位羟基连接能够最大程度的保留葡萄糖与GLUT₁的亲和活性。葡萄糖修饰后的CNS类药物也表现出比母体药物更好的活性，如抗惊厥药7-Cl-Kyn、非甾体抗炎药布洛芬、帕金森综合症治疗药物多巴胺与葡萄糖偶合后其在脑内的分布都明显提高，这些结果都表明以葡萄糖为载体、GLUT₁为靶点的前药是脑靶向药物设计的有效手段。