[发明专利]一种合成4-氟环己酮的方法

说明书

本发明公开了一种合成4‑氟环己酮的方法，包括：在碱性条件下，1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂高选择性反应生成8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯；8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷；8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4‑氟环己酮。该合成方法以来源广泛、价格低廉的1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮为反应原料，每一步反应都能最大化得到高纯度的中间体，使得整个反应的总收率高，最终产物的纯度更是高达98％，经济效益非常明显，对环境污染较小，特别适合工业化大规模应用和推广。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及含氟化合物的合成方法。

背景技术

近年来，随着在化学、制药和农业行业得到大规模应用，作为有机中间体的含 氟化合物正逐渐显示出巨大的增长潜力。在制药领域，很多医药化合物在合成过程 中都需要利用含氟化合物作为有机中间体，因此，含氟化合物变得越来越重要，其 研究开发活动也日益活跃。

4-氟环己酮是一种比较重要的含氟化合物，广泛用于医药中间体的合成，是制 备含氟化合物必备的原料，但是，鲜少有文献报道直接合成4-氟环己酮的方法。在 为数不多的现有文献中，多是以不同中间体为起始原料合成4-氟环己酮。

例如：Lisa D.Julian等在题为“Discovery of Novel,Potent BenzamideInhibitors of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1(11β-HSD1)ExhibitingOral Activity in an Enzyme Inhibition ex Vivo Model”(Journal of MedicinalChemistry.2008, 51(13),3953-3960)的文献中公开了一种合成4-氟环己酮的方法。该方法中，以中 间体4-氟环己烷-1-醇(如式Ⅲ所示)为原料，二氯甲烷为溶剂，通过加入PCC(氯铬酸吡啶)氧化剂制得的4-氟环己酮成品的收率为72％。

该方法中，作为起始原料的中间体4-氟环己烷-1-醇，需要寻找合适的方法通 过化学合成得到。例如，专利公开号为WO/2013/189841的国际专利申请中，公开 了一种两步法合成上述的中间体4-氟环己烷-1-醇的方法，具体为：以4-(苄氧基) 环己-1-醇(如式Ⅰ所示)为起始原料，在氟化剂作用下，用二氯甲烷为溶剂，温 度从-78℃升温至25℃，得到(((4-氟环己基)氧基)甲基)苯(如式Ⅱ所示)， 通过此合成路线得到的式Ⅱ化合物收率为9％；以式Ⅱ所示化合物为原料，甲醇为 溶剂，通过加入氢氧化锂和四氢呋喃，在25℃下反应5小时，得到4-氟环己烷-1- 醇(如式Ⅲ所示)，式Ⅲ所示化合物的收率为78％。该方法中，两步总收率只有 7％。即，合成中间体4-氟环己烷-1-醇的总收率只有7％。

由此可见，将中间体4-氟环己烷-1-醇的合成方法以及由该中间体合成4-氟环 己酮的方法联合起来，作为4-氟环己酮的合成路线，其如以下路线A所示：

该合成路线较为繁琐，总收率只有5％，无法满足工业生产需求；原料的价格 较贵，生产成本高，也很难适用于规模化工业生产；废液含有剧毒的铬离子，污染 严重。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成4-氟环己酮的方法，其收率高、 成本低，适合工业化生产，同时，能够有效避免副反应，产品纯度高，经济效益好。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种合成4-氟环己酮的方法，包括以下步骤：