[发明专利]一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法，所述的阿那格雷三氯衍生物的结构式如下式I：其制备过程包含如下步骤：由3,4,5‑三氯苯胺经过桑德迈尔反应得到4,5,6‑三氯靛红；4,5,6‑三氯靛红经过氧化反应得到6‑氨基‑2,3,4‑三氯苯甲酸；6‑氨基‑2,3,4‑三氯苯甲酸经过还原反应得到6‑氨基‑2,3,4‑三氯苄醇；6‑氨基‑2,3,4‑三氯苄醇经过氯代反应、缩合反应得到N‑(2,3,4‑三氯‑6‑氨基‑苄基)甘氨酸乙酯；N‑(2,3,4‑三氯‑6‑氨基‑苄基)甘氨酸乙酯经过环合反应得到式I所述的阿那格雷三氯衍生物。本发明能够成功地合成出阿那格雷三氯衍生物，为盐酸阿那格雷的质量研究提供更好的基础。

技术领域

本发明涉及一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法。

背景技术

盐酸阿那格雷由美国罗伯特公司研发，1997年首次在美国上市，商品名(中文名：)，是美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的唯一一个针对原发性血小板增多症的药物，在美国和欧盟均作为孤儿药申报，目前在中国暂未上市。阿那格雷三氯衍生物是盐酸阿那格雷美国药典标准和欧洲药典标准中的主要杂质之一，其化学名为6,7,8-三氯-1，5-二氢咪唑[2,1-b]喹唑啉-2 (3H)-酮。其分子结构下式所示：

阿那格雷三氯衍生物作为盐酸阿那格雷重要的杂质，对其进行深入研究对盐酸阿那格雷产品的开发具有重大的意义，但是其合成路线在国内外的专利和期刊上都无相关的报道。

发明内容

基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法，该阿那格雷三氯衍生物的制备方法能简单、方便的制备出阿那格雷三氯衍生物。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法，所述的阿那格雷三氯衍生物的结构式如下式I：

其制备过程包含如下步骤：

步骤一、式II所述的3,4,5-三氯苯胺经过桑德迈尔反应得到式III所述的4,5,6-三氯靛红；

步骤二、式III所述的4,5,6-三氯靛红经过氧化反应得到式IV所述的6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸；

步骤三、式IV所述的6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸经过还原反应得到式V所述的6-氨基-2,3,4-三氯苄醇；

步骤四、式V所述的6-氨基-2,3,4-三氯苄醇经过氯代反应、缩合反应得到式VI所述的N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯；

步骤五、式VI所述的N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯经过环合反应得到式I所述的阿那格雷三氯衍生物。

作为上述技术方案的优选，本发明提供的阿那格雷三氯衍生物的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：

步骤一、3,4,5-三氯苯胺(II)经桑德迈尔反应得到4,5,6-三氯靛红(III)；

作为上述技术方案的改进，所述步骤一中，所述的桑德迈尔反应用到的碱金属硫酸盐在酸性条件下进行；所述碱金属硫酸盐选自硫酸钠、硫酸钾；所述酸性条件的酸选自盐酸；所述的桑德迈尔反应中用到的环合催化剂选自硫酸。