[发明专利]一种miRNA‑21小分子及其用途

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和医学领域，涉及一种RNA小分子，具体来说是一种 miRNA-21小分子及其用途。

背景技术

心肌梗死等缺血性心脏病发病率高，致残率和死亡率高，是危害人类健康的主要疾病之一。据统计，我国每年心肌梗死的新发生患者达50万，现患者为250万，其中1/2已经丧失劳动能力【中国心血管病报告，陈伟伟等著，中国大百科全书出版社， 2014年】。心肌梗死患者即便通过直接冠状动脉介入(PCI)及溶栓等再灌注治疗得到救治，其后期也往往发展为慢性心力衰竭，这是心肌梗死的主要并发症，严重影响其行动能力和生活质量【de Carvalho LP.等，Long-Term Prognosis and Risk Heterogeneity of Heart Failure Complicating Acute Myocardial Infarction.Am J Cardiol.2015；115:872-878】。从心肌缺血凋亡坏死至后期的心力衰竭，需要经历多个事件过程，其病理过程大致可分为三个时期：急性炎症期、修复期和重构期【Reed GW.等，Acute myocardial infarction.Lancet 2017；389:197-210】。心肌梗死的急性炎症期(7天以内)主要表现为梗死区心肌的凋亡坏死、大量炎症细胞的浸润和炎症介质的分泌。心梗后5-7天开始进入修复期，梗死区域坏死组织逐渐被吸收，基质降解及肉芽组织形成，胶原沉积和心肌纤维化以及边缘区血管新生。心梗后数周后进入重构期，主要表现为梗死区瘢痕逐渐稳定，非梗死区的心肌细胞肥大及心肌反应性纤维化，心室扩张及心功能下降，发展为不良心脏重构，其结局就是心力衰竭。在这些病理过程中，心肌炎症损伤是至关重要的节点事件，过度的炎症反应会促进边缘区心肌细胞的凋亡，加强细胞外基质的降解，导致心脏破裂；持续的炎症反应会减少胶原沉积，导致瘢痕组织的张力强度减弱，从而引起心室扩张，因此心肌炎症损伤的反应强度失调会显著提高不良心脏重构及心力衰竭的发生率【Frangogiannis NG.等，The inflammatory response in myocardial injury,repair,and remodelling.Nat Rev Cardiol 2014；11:255-265】。

心肌梗死后炎症反应主要是由坏死心肌组织及细胞释放的内源性危险信号物质(DAMPs)激活炎症细胞中的天然免疫应答体系而触发。心肌梗死所产生的坏死心肌细胞以及细胞外基质会释放多种内源性危险信号分子，包括HMGB1(High Mobility Group Box-1)、热休克蛋白(Heat Shock Proteins，HSPs)60和70、以及核酸成分等，它们可以被浸润的免疫炎性细胞，主要是巨噬细胞和树突状细胞等)、内皮细胞以及心肌细胞表达的Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)所识别【Timmers L.等，The innate immune response in reperfused myocardium.Cardiovasc Res.2012；94:276-283；Frantz S.等，Cardiac macrophages and their role in ischaemic heart disease.Cardiovasc Res.2014；102:240-248】。这些Toll样受体主要包括TLR2、 TLR3、TLR4、TLR7和TLR9等，他们识别相应的内源性危险分子后，通过MyD88 接头蛋白活化下游信号通路，进而激活NF-κB和MAPKs等信号，诱导炎性细胞因子、趋化因子、黏附分子以及生长因子的表达，进一步募集炎性细胞到损伤局部，清除损伤组织和死亡细胞，促进血管生成等，但同时也引发局部组织炎症损伤【Ha T. 等，Toll-like receptors:new players in myocardial ischemia/reperfusion injury.Antioxid Redox Signal.2011；15:1875-1893】。因此，控制心梗后组织的炎症损伤强度，对于防止发生不良心脏重构和提高心功能，具有关键性作用【Arslan F.等，Innate immune signaling in cardiac ischemia.Nat Rev Cardiol.2011；8:292-300】。