[发明专利]一种卡马西平固体分散体及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及医学药物制剂领域，主要涉及到一种溶出度高、稳定性好、不易吸湿的固体分散体及其制备方法，以及概括其固体分散体的药用组合及方法。

背景技术

卡马西平主要用于治疗癫痫，也常用于治疗外周神经痛、狂躁抑郁和心律失常等疾病，在临床上一般用作治疗癫痫的首选药物。卡马西平1961年被人工合成，经过几十年的药剂研究，现已开发出包括速释、缓释和肠溶等多种剂型。

卡马西平难溶于水，属于BCS II类药物，具有低溶解、高渗透的特点。普通制剂如片剂常因溶解和崩解缓慢而影响到药物的溶出和正常吸收。因此，提高此类药物的溶出度是改善其口服生物利用度的关键。

增加药物溶解性及药物溶出度的常见方法包括成盐、增溶、固体分散技术等。成盐法一般适用于偏酸或者偏碱性药物，对中性药物不太适用。此外药物成盐后，往往面临易吸湿、稳定性差等问题。表面活性剂增溶多用于液体制剂，缺点是表面活性剂的使用量往往较大，易引发安全性担忧。

固体分散体是将药物高度分散在适宜的载体中，从而达到速释或者缓释的目的。常用的载体包括水溶性、难溶性和肠溶性载体。固体分散技术可显著降低药物粒径、改变其物理状态(如药物从结晶型转变为无定形)、抑制其重结晶以及增加其润湿性，因而显著改善难溶性药物的溶出。在提高难溶性药物溶解度和溶出度方面占有重要的作用和地位。

固体分散体作为一种制剂中间体，还可以根据具体的要求制备成相应的制剂，例如胶囊、片剂、滴丸、栓剂等等。因此，固体分散体运用广泛，优点众多，在固体制剂应用中具有较为广泛的前景。

热熔挤出是一种新型的固体分散技术，药物与一个或多个聚合物和脂类基质在热熔挤出机中通过剪切、混合和熔融，实现均匀地固体分散和融合，然后以一定的压力、速度和形状从模口挤出。热熔挤出不需使用有机溶剂或水；无干燥过程；工艺简单，可连续化操作；生产效率高；易于清洗，可实现自动化控制，因而成为最具工业化可实现性的固体分散体制备技术。

理论上，热熔挤出物可显著提高难溶性药物的溶出度，但经常发现溶出的提升效果并不明显。进一步的观察表明，热熔挤出物在溶出过程中往往会出现明显的胶凝或团聚现象，水分很难渗入制剂内部，致制剂无法有效崩解和溶出，故溶出度并不能有效提升。制剂胶凝或团聚的重要原因是：热熔挤出载体材料多为亲水性高分子材料，吸水后很快形成凝胶，阻止水分的进一步渗透，从而严重影响制剂的崩解和溶出。因此防止制剂中的胶凝或团聚是热熔挤出技术中迫切需要解决的问题之一

固体分散体老化现象是影响其物理稳定性(特别是溶出度)的重要问题。理论上，热熔挤出技术虽然优于传统的溶剂法或熔化法，但多数研究表明热熔挤出物仍然面临着老化问题。其中，由于吸湿导致药物晶型转化、载体玻璃化温度降低等，是老化现象的重要原因之一。减少和防止热熔挤出物的吸湿，可以提高制剂的物理稳定性。也是目前热熔挤出技术中迫切需要解决的问题之一。

发明内容

本发明采用热熔挤出技术制备卡马西平固体分散体，以HPMC为主要载体，可有效避免制剂溶出过程中常见的胶凝或团聚现象，显著提高了卡马西平的溶出度；同时可明显减少热熔挤出物的吸湿，有效减缓固体分散体的老化现象。

为了实现上述发明目标，本发明使用的技术方案包含以下步骤：

本发明提供了一种卡马西平的固体分散体的制备材料和方式，所用的载体为HPMC或HPMC与Soluplus复合载体。

本发明所使用的复合载体材料，由HPMC和Soluplus复配而成，其中HPMC和Soluplus的比为1∶2～2∶1。

在其中的一些实例中，卡马西平固体分散体中所述卡马西平与载体材料的质量比为1∶1～1∶49。

在其中的一些实例中，卡马西平固体分散体中所述卡马西平与载体材料的质量比为1∶1～1∶25。

在其中的一些实例中，卡马西平固体分散体中所述卡马西平与载体材料的质量比为1∶1～1∶10。

本发明的另一个目的是提供上述卡马西平固体分散体的制备方法。所述的具体技术方法如下：

一种卡马西平固体分散体的制备方法，包括了以下的步骤：

精密称取卡马西平和载体材料，混合均匀后加入到双螺杆的热熔挤出机中。

上述热熔挤出采用的温度为150～170℃，

上述热熔挤出采用的转速为80～120转/分钟。

挤出物冷却后充分粉碎，过40～100目筛，得到所述卡马西平固体分散体。