[发明专利]一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用

说明书

本发明公开了一种碱敏感的开环葫芦脲，其结构式如下式所示：，本发明碱敏感的开环葫芦脲可以作为超分子药物载体，碱敏感的开环葫芦脲具有内腔的大环穴状配体，开环使大环的环刚性减小，有极强的主‑客体键合能力；本发明碱敏感的开环葫芦脲具有良好的碱敏感性，其特点在于含有羧酸基团，可以作为药物载体被广泛应用于药物的运输途径，同时可以大大提高难溶性药物的水溶性和稳定性；作为一种碱敏感载体，可以在人体内碱性环境下，如小肠内释放药物，使药物释放具有缓控释的效果，可避免药物对胃粘膜的刺激。

技术领域

本发明属于超分子药物载体领域，特别涉及一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用。

背景技术

超分子化学已经发展为化学前沿中的一个重要领域，冠醚、环糊精、杯芳烃被公认为超分子化学发展过程中的前三代主体化合物。环糊精是很好的骨架，用于构筑聚集体和复杂的超结构。后来发展起来的葫芦脲以其可以与多种尺寸大小合适的药物牢固的结合在一切也逐渐得到了广泛使用。

葫芦脲和环糊精类似，都具有一个封闭的穴状空腔，可以和药物发生自组装。但是美中不足的是，由于封闭空腔的环刚性较大，和药物匹配结合时，发生形变较小，只要药物尺寸稍稍超出空腔直径，便不能与其进行自组装。因此，开环葫芦脲就应运而生了。开环葫芦脲以其开环的优势构型，使腔内直径变大，在和药物进行匹配自组装时，环结构可以发生一些形变，来容纳较大体积的药物来更好的达到自组装的包合效果。

为了实现药物的控制递送和持续释放，设计刺激响应性的药物递送材料是至关重要的。目前已经开发了多种酸不稳定的药物递送材料，包括脂质体，有机纳米颗粒，无机纳米颗粒和聚合物-药物缀合物。对酸不稳定的药物递送材料多数用于肿瘤的酸性环境中，很少有对碱性环境敏感的超分子药用载体，一些已有的开环葫芦脲分子多数是为了改变难溶性药物的水溶性，未在缓控释领域进行研究。所以，设计能在外部碱性刺激下实现客体分子受控释放的分子容器，同时在中性条件下保持高亲和力是具有挑战性的。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种含羧酸基团的对碱敏感的开环葫芦脲；并将其作为一种超分子药物载体，和药物自组装包合后，有利于改善难水溶性药物的水溶性；且在碱性条件下易于释放所载药物，从而达到缓控释的目的。

本发明中碱敏感的开环葫芦脲因其引入了羧酸基团，使开环葫芦脲具有了碱敏感的特性，且磺酸基取代的苯环侧臂可以使开环葫芦脲具有良好的水溶性。

本发明碱敏感的开环葫芦脲的合成过程如下：

1、含羧酸基团的苯环侧臂的合成过程如下：

；

2、碱敏感的开环葫芦脲的合成过程如下：

在强酸性有机溶剂中，含磺酸基的苯环侧臂、含羧酸基团的苯环侧臂和四聚体在60℃~80℃油浴条件下发生反应，经过纯化和精制得碱敏感的开环葫芦脲；所述强酸性有机溶剂为三氟乙酸和醋酸酐；四聚体、含磺酸基的苯环侧臂、含羧酸基团的苯环侧臂的摩尔比为（0.1~10）:（0.1~10）:（0.1~10）；

。

本发明制备方法还包括对这种碱敏感的开环葫芦脲的纯化步骤。

反应结束后，将反应液滴入快速搅拌的有机溶剂中，如丙酮、甲醇等，将反应产物提取出来；由于生成的产物里可能会存在两种杂质开环葫芦脲，根据碱敏感的开环葫芦脲水解度情况不同对其进行提取纯化，最终得到本发明碱敏感的开环葫芦脲。

本发明目的是用这种碱敏感的的开环葫芦脲对难水溶性药物进行包合，包合后可提升难水溶性药物的水溶性；利用荧光染料的荧光特性，使用荧光检测仪对在碱性溶液中对碱敏感的开环葫芦脲释放荧光染料的时间进行测定。