[发明专利]一种生物粘附性肺吸纳米复合微粒及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种生物粘附性复方肺吸纳米复合微粒及其制备。所述的纳米复合微粒是由一种或两种水溶性的抗哮喘和慢阻肺药物和另外一种难溶性的抗哮喘和慢阻肺药物的纳米晶体同时镶嵌到具有生物粘附性的骨架材料中所形成的。该复合微粒采用喷雾干燥技术，可实现：1.提高难溶性药物的溶出度，实现几种不同溶解性能药物的同步释放，更好地发挥其协同作用；2.保证剂量差异较大的几种药物的均匀混合，大大简化制剂的工艺过程，提高药品质量，降低成本，减少能耗；3.生物粘附材料的应用能有效对抗肺部粘液纤毛的清除作用，延长肺部滞留时间，提高病灶部位的药物浓度，延缓药物的吸收，达到提高疗效、减少全身毒副作用的发生。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种生物粘附性复方肺吸纳米复合微粒及其制备方法，还涉及该复合微粒在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺病中的应用。

背景技术

肺部吸入给药是治疗肺部疾病最理想的途径。药物经吸入后可直接沉积于病灶部位，能迅速起效，易达到较高的肺局部药物浓度。与静脉注射、口服等系统性给药方式相比，肺部吸入还能减少甚至避免对其它非药物作用部位的毒副作用。哮喘和慢性阻塞性肺病的临床治疗也优选肺吸途径给药，多联合使用糖皮质激素和β-受体激动剂和/或M受体拮抗剂来协同作用(两联或三联复方制剂)，在扩张支气管的同时消除气道内炎症。

目前，临床使用的肺部吸入制剂包括气雾剂、粉雾剂(干粉吸入剂)和水雾剂三种。其中，干粉吸入剂是一种较新型的呼吸道给药剂型。其优点在于：1.可借助使用者的吸气来递送药物，有利于提高正确使用吸入产品的概率；2.固体干粉状态的粉雾剂具有药物稳定性高、对环境无污染，不含刺激黏膜的防腐剂等优点。干粉吸入剂的常规工艺流程包括原料药的粉碎、混合、灌装等。由于给药剂量微小，组成复方的各个活性药物在剂量、理化性质方面差异又非常巨大，采用常规工艺来制备肺吸的干粉粉雾剂时会面临混合不均匀的难题，因而增加了工艺的难度、复杂性和生产的成本。另外，常规的经粉碎得到的微粉流动性差，需要借助乳糖这样的大颗粒载体才能在吸入过程中很好地分散，药物的肺部沉积率较低。此外，由于肺部粘液的量非常有限，难溶性的糖皮质激素类药物在肺部溶解非常缓慢，与水溶性较强的β-受体激动剂和/或M受体拮抗剂类药物组成复方后很难达到同步释放，阻碍他们更好地发挥协同作用。再加上肺部存在很多固有的清除机制，如粘液纤毛清除，巨噬细胞吞噬、代谢、吸收入血等，这些清除机制将经肺吸入并沉积在肺部的药物颗粒从肺部清除，缩短了药物在肺部的滞留时间，降低局部药物浓度。

目前与粉雾剂相关的研究工作主要集中在通过改善干粉颗粒的粉体学性质如颗粒的尺寸、形态、粗糙度、药物颗粒与载体之间的相互作用力等来提高颗粒在肺部的沉积率，而基于生物粘附性高分子材料的肺吸缓控释制剂的研究却非常少。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的缺陷，提供一种能够有效解决剂量、理化性质差异较大的药物组成的复方肺吸粉雾制剂药物溶出速度不一致、混合工艺难度大以及制剂在肺部沉积率低，滞留时间短、药物消除快等问题的生物粘附性复方肺吸纳米复合微粒粉雾剂。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明所述的生物粘附性肺吸纳米复合微粒包括活性药物和生物粘附性材料。

所述活性药物由水溶性药物和难溶性药物纳米晶组成；包含2-3种抗哮喘和慢肺阻的药物，其中至少含有一种难溶性的糖皮质激素类药以及一种或两种水溶性β-受体激动剂和/或M-受体拮抗剂。

具体地，所述的活性药物由水溶性β-受体激动剂和/或M-受体拮抗剂和难溶性糖皮质激素类药物纳米晶组成。

所述的β-受体激动剂和/或M受体拮抗剂为支气管扩张剂，包括沙丁胺醇、丙酸倍氯米松、硫酸特布他林、茚达特罗、福莫特罗、异丙托溴胺、沙美特罗、塞托溴铵、维兰特罗、丙卡特罗、班布特罗、克仑特罗、菲诺特罗、左布特罗中的一种或多种的组合。