[发明专利]一种生物粘附性肺吸纳米复合微粒及其制备方法

权利要求书

1.一种生物粘附性复方肺吸纳米复合微粒,其特征在于，所述的复合微粒包含活性药物和生物粘附性材料，所述的活性药物由水溶性药物和难溶性药物纳米晶组成，且至少含有一种难溶性糖皮质激素类药物纳米晶以及一种或两种水溶性药物β-受体激动剂和/或M-受体拮抗剂；所述的难溶性药物纳米晶为糖皮质激素类药物纳米晶；所述的生物粘附性材料选自：透明质酸、纤维素、树胶、羟丙基纤维素、壳聚糖、葡聚糖及其衍生物中的一种或多种混合物，所述的水溶性药物占药物总量的1％-50％，而难溶性药物纳米晶占药物总量的50-99％，二者的总和占复合微粒总重量的10～83％，生物粘附性材料占微粒总重量的17～90％。

2.根据权利要求1所述的生物粘附性复方肺吸纳米复合微粒，其特征在于：所述的难溶性糖皮质激素类药物的纳米晶体包括布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松，丙酸倍氯米松、去氢可的松、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼松龙中的一种或多种的纳米晶体的组合；所述的β-受体激动剂和/或M受体拮抗剂为支气管扩张剂，包括沙丁胺醇、丙酸倍氯米松、硫酸特布他林、茚达特罗、福莫特罗、异丙托溴胺、沙美特罗、塞托溴铵、维兰特罗中的一种或多种的组合。

3.根据权利要求1或2所述的生物粘附性复方肺吸纳米复合微粒，其特征在于：所述的生物粘附材料来自透明质酸、纤维素、树胶、羟丙基纤维素、壳聚糖、葡聚糖及其衍生物中的一种或多种混合物，优选为：透明质酸、壳聚糖或二者的混合物。

4.根据权利要求1-3任何一项所述的生物粘附性复方肺吸纳米复合微粒，其特征在于：水溶性药物β-受体激动剂和/或M-受体拮抗剂与难溶性糖皮质激素类药物纳米晶的重量比为1:2～1:36，水溶性β-受体激动剂和/或M-受体拮抗剂与生物粘附性材料的重量比为：1:0.6～1:329，难溶性糖皮质激素类药物纳米晶与生物粘附性材料的重量比为：1:0.3～1:9。

5.根据权利要求1-4任何一项所述的生物粘附性肺吸纳米复合微粒，其特征在于：难溶性糖皮质激素类药物纳米晶的粒径范围在50～1000nm范围内，优选为100～400nm。

6.根据权利要求1所述的生物粘附性肺吸纳米复合微粒的制备方法，其特征在于：

1)将一定量的生物粘附剂干粉加入适量溶媒中，室温下搅拌至充分溶解或溶胀，配制成浓度为0.1-3.0％(g/v)的溶液；

2)将水溶性的活性药物β-受体激动剂和/或M受体拮抗剂成分加至上述生物粘附剂溶液中，充分搅拌，使其充分溶解；

3)将事先制备好的难溶性糖皮质激素类药物纳米晶定量，加至上述生物粘附剂溶液中，充分搅拌，使其均匀分散；

4)将水溶性β-受体激动剂和/或M受体拮抗剂，难溶性糖皮质激素类药物的纳米晶体与生物粘附剂的混合体系通过喷雾干燥制得纳米复合微粒。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，水溶性药物β-受体激动剂和/或M-受体拮抗剂与难溶性糖皮质激素类药物纳米晶的重量比为1:2～1:36，水溶性药物与生物粘附性材料的重量比为1:2～1:181；难溶性药物纳米晶与生物粘附性材料的重量比为：1:0.3～1:9。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的溶媒为水、醋酸水溶液、乙醇、丙酮及它们的混合物；步骤3)中所述的难溶性糖皮质激素类药物纳米晶通过介质研磨法、高压均质法、纳米沉淀法、乳化法、超临界流体技术获得。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，喷雾干燥的工艺条件控制如下：进口温度为110-190℃，雾化压力为357-601L/h，干燥空气流量为25-28m³/h，供液速度为5.0-7.0mL/min。优选条件为进口温度为120℃，干燥空气流量27m³/h，雾化压力为473L/h，供液速度为6.0mL/min。

10.权利要求1～5任何一项所述的生物粘附性复方肺吸纳米复合微粒在制备同时治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的药物中的应用。