[发明专利]一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种手性(‑)‑三尖杉碱的合成方法及其中间体。本发明的合成方法包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可。本发明的合成方法以工业化原料呋喃为起始原料，通过10步得到手性的三尖杉碱，反应收率高，操作简便，有望应用于工业生产。

技术领域

本发明涉及一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法及其中间体。

背景技术

二十世纪60年代，Paudler等人从日本粗榧(Cephalotaxus drupacea)中分离出一类结构相似的生物碱，cephalotaxine是其中的主要成分。三尖杉碱是三尖杉碱酯的母体化合物，此类生物碱存在于三尖杉属的8种植物中。1969年，Powell通过X衍射最终确定了它的结构：三尖杉碱含有五个环，其中含有[4,4]-氮杂螺环并苯并环庚胺的独特结构体系。三尖杉碱的酯类衍生物对各类型白血病及恶性淋巴瘤有效，对急性粒细胞性白血病，急性单核细胞性白血病和急性早幼粒细胞性白血病的疗效较好，特别可用于白细胞数低的病例。其中homoharringtonine已于2012年被FDA批准用于成年慢性粒细胞性白血病的治疗，商品名为Synribo，由Teva公司生产。因此，三尖杉碱的合成研究始终能吸引科学家的兴趣。

关于三尖杉碱消旋体的合成研究发展的比较成熟，早在1972年Weinreb就以脯氨醇为起始原料，完成了三尖杉碱消旋体的合成(路线一)。

其后，关于三尖杉碱消旋体的合成主要是围绕着关键中间体Dolby-Weinreb烯胺展开(路线二)。

直到1995年，才由Mori报道了第一例三尖杉碱的手性全合成。他们以R-脯氨酸为起始原材料，利用其手性中心构建手性螺环结构；最后在PPA催化下进行Friedel-Crafts反应关环得到骨架结构(路线三)。其后，Nagasaka(1997)和Tietze(1999)采用了相同的合成策略，通过先构建手性螺环结构，最后关七元环，均完成了三尖杉碱的手性合成。

2006年，Gin采用了先构建七元环，最后构建五元环和手性中心的策略完成了三尖杉碱的手性合成。他们从手性纯的二羟基环戊烯酮(由糖合成)出发，引进β-烯丙基氯与环丙胺连接，通过【3,3】-重排构建出七元环，随后通过【2+3】偶极环加成构建五元环完成三尖杉碱手性骨架的构建(路线四)。

从上述合成路线可以看出，目前关于三尖杉碱消旋体的合成路线报道得很多，研究也比较成熟。而对其手性合成报道的路线则较少，需要多次上保护和脱保护，合成路线较长，原子经济性不高，目前市面上的三尖杉碱主要还是通过从三尖杉的枝叶中提取得到。因此，本领域亟需一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有的手性合成路线需要多次上保护和脱保护，合成路线较长，原子经济性不高，手性合成路线少导致需要从三尖杉的枝叶中提取得到等缺陷，而提供了一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法。本发明的合成方法以工业化原料呋喃为起始原料，通过10步得到手性的三尖杉碱，反应收率高，操作简便，有望应用于工业生产。

本发明提供了一种如下所示的手性(-)-三尖杉碱的中间体化合物B的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物A进行如下所示的重排反应得到化合物B即可；

其中，R₁为离去基团。