[发明专利]新型eEF2K抑制剂的制备及应用

说明书

本发明涉及一种eEF2K抑制剂制备及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种作为eEF2K抑制剂的化合物。该化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为eEF2K抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，能有效的抑制癌细胞的生长。本发明化合物对多种肿瘤细胞，特别是三阴性乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。

技术领域

本发明涉及一种eEF2K抑制剂及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域。

背景技术

癌症是影响健康的主要慢性疾病之一，在欧美等发达国家，癌症位居人类死因的第二位，在发展中国家居第二位或第三位。其中，乳腺癌已经占到女性恶性肿瘤发病率首位，和肺癌、结肠癌并称为世界三大癌症。目前，病理学家根据乳腺癌癌组织免疫组织化学检查结果的不同，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（Her-2）指标差异，将乳腺癌分为4种亚型，即Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性和三阴性乳腺癌。其中，三阴性乳腺癌因其生物学行为和临床病理特征特殊、预后差、侵袭性强、转移风险高、致死率高等特点，严重威胁着人类的生命健康。目前，还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南，因此，开发针对三阴性乳腺癌的精准治疗策略，具有较高的学术价值和临床价值。

人类真核生物延伸因子（eukaryotic elongation factor 2, eEF2）是结合翻译延长因子家族中的成员，它能促进GTP依赖的核糖体易位。其激酶（eEF2K），又被称为“Ca²⁺/CAM-kinase III”，为非典型蛋白激酶小家族“alpha-激酶”成员，能够磷酸化eEF2而使其失活，进而调节蛋白质的合成。近年研究发现，在肿瘤细胞缺乏营养和缺氧等条件下，eEF2K的活性会增强，帮助肿瘤细胞抵抗不良环境。所以，eEF2K作为一个潜在的抗癌药物靶点，已经越来越受到人们的关注。

研究表明，eEF2K在包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤中呈现高表达，eEF2K抑制剂的开发工作也取得了一些成果，如：TS-2是第一个被鉴定出具有eEF2K抑制活性的小分子抑制剂； TX-1918作为一种非选择性eEF2K抑制剂，除抑制eEF2K外，还能抑制多种酪氨酸激酶。NH125因具有高eEF2K抑制活性，广泛应用于eEF2K体外抑制研究中……但大多数均不是eEF2K靶向抑制剂，且不具有药物开发的潜力。同样，迄今为止，还没有用于治疗三阴性乳腺癌的eEF2K抑制剂的相关开发工作。因此，针对于三阴性乳腺癌的新型eEF2K靶向小分子抑制剂的开发，具有很广阔的研究前景。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种作为eEF2K新型抑制剂的新化合物。

本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：

式Ⅰ

其中， R₁为H；

R₂为、、、、、、、、、、、、、；

作为本发明的一个优选方案，R₁为4-t-tbutyl；

R₂为、、、、、、、、、、；

进一步优选R₁为2-F；

R₂为、、、、、、、；

更优选R₁为2,4-dichloro；

R₂为、、、、、、、、、、、、。

本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

进一步的，所述抗肿瘤药物优选为新型eEF2K抑制剂剂类药物。