[发明专利]一种盐酸头孢替安杂质脱四氮唑头孢替安的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸头孢替安杂质3‑甲基头孢替安盐酸盐的制备方法，在有机溶剂中加入POCl₃和DMF，再加入氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，12～24小时后加入混合溶剂后结晶，养晶后过滤洗涤；在混合液中加入7‑ADCA后加入有机碱调节pH，当7‑DACA溶解后加入氨基噻唑乙酰氯，当残留小于1.0%时加入有机溶剂，静置分相后收集水相，再加入丙酮和浓盐酸后养晶、过滤、洗涤后干燥制得3‑甲基头孢替安盐酸盐。本发明解决了盐酸头孢替安研发过程中的瓶颈问题，改变了杂质的产品形式，提高了产品稳定性，得到了高纯度、性质稳定的杂质对照品，填补了杂质对照品制备工艺的空白，有效缩短了合成步骤，收率达到115%，成本降低至600元/KG左右，降低了杂质合成成本。

技术领域

本发明涉及生物与医药原料和中间体，具体涉及盐酸头孢替安质量研究中关键已知杂质脱四氮唑头孢替安的合成制备方法。

背景技术

因为药物的有关物质与药物的不良反应有相关性，因此对药物杂质的溯源尤其重要，可以与临床有效结合，确认不良反应的发生是否与特定杂质有关，同时有关物质研究是原料药及制剂研发过程中最关键的部分，涉及药物开发研究的全过程，是药物质量研究、质量控制、安全性控制的重点，目前国家对药物的杂质研究要求逐渐提高并与国际接轨。目前国内药物的杂质研究多采用面积归一化法或自身对照法进行研究，该方法不能满足杂质的归属分类及定性、定量控制，逐渐不被国家认可，而外标法进行质量研究解决上述问题，日益得到重视。解决上述问题的首要关键就是得到杂质对照品，目前的研发现状是杂质对照品的合成并未得到重视，导致杂质对照品的获得成为药物研发过程中的瓶颈问题，不能得到有效解决，导致杂质制备成本极高。在研发盐酸头孢替安过程中，发现脱四氮唑头孢替安为盐酸头孢替安稳定性过程中的主要降解产物，对其进行研究就成为该品种研发成败的一个重点。

发明内容：

本发明提供一种盐酸头孢替安杂质脱四氮唑头孢替安的制备方法，以得到纯度高、常规条件性质稳定的脱四氮唑头孢替安产品。

本发明提供一种化学合成手段制备脱四氮唑头孢替安方法，其合成路线反应方程式如下：

为实现本发明目的，所述脱四氮唑头孢替安的制备方法包含如下步骤：

a. 氨基噻唑乙酰氯的制备

在-10～10℃的有机溶剂体系中依次加入POCl3和DMF，控温到-5～5℃时加入氨基噻唑乙酸盐酸盐进行反应，反应12～24小时时加入有机溶剂和乙腈组成的混合溶剂后结晶，养晶5小时后过滤，再将过滤后的结晶用混合溶剂洗涤，然后将制得的氨基噻唑乙酰氯湿品充氮后在-5～5℃下保存备用；

b. 7-氨基噻唑乙酰胺基头孢烷酸的合制备

在有机溶剂体系中依次加入7-ACA 和保护剂，控温在10～40℃下反应3～6小时后分次加入氨基噻唑乙酰氯；

当7-ACA残留≤2.0%时，依次加入有机溶剂和纯化水组成的混合溶液后调pH6.2～7.8静置分相，然后在将收集的水相中加入乙酸乙酯，再调节pH1.5～4.0后养晶、过滤、洗涤、干燥，得到水分≤2.0%的7-氨基噻唑乙酰胺基头孢烷酸；

c. 脱四氮唑替安的制备