[发明专利]一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法

说明书

本发明公开了一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备方法。采用卤代γ‑环糊精和3‑巯基丙酸甲酯在三苯基膦存在下反应生成舒更葡糖酸甲酯，加入三苯基膦有效抑制了“二硫”杂质的产生，有效提高了舒更葡糖酸甲酯的纯度。在舒更葡糖钠的精制过程，也加入三苯基膦，有效抑制了“二硫”、“亚砜”等氧化杂质的产生。所得舒更葡糖钠只需要简单重结晶即可得到高纯度舒更葡糖钠。本生产工艺避免了超滤、柱层析等繁琐纯化手段，特别适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。

背景技术

舒更葡糖钠（Sugammadex Sodium）是一种经修饰的γ-环糊精，在结构上属于环糊精类（CD）超分子家族。CDs可与各种药物分子形成包合络合物。舒更葡糖钠可以选择性的结合神经肌肉阻滞药物，以极高的亲和力特异性结合罗库溴铵和维库溴铵，在血浆中形成复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。使用CDs作为NMBA拮抗剂的优点是CDs一般极易溶于水、而不具有直接内在生物活性。

本品由荷兰欧加农股份有限公司研发，于2008年7月获得欧盟批准上市，2010年1月在日本获准上市，目前已在全球73个国家和地区获准上市，所用商品名：Bridion®、Bridan®，规格为2ml：200mg和5ml：500mg，适应症：拮抗罗库溴铵或维库溴铵引起的神经肌肉阻滞。在儿童和青少年（2-17岁）中，仅推荐本品常规用于拮抗罗库溴铵引起的神经肌肉阻滞。

关于舒更葡糖铀的合成技术主要是Akzo Nobel 公司的专利(WO-0140316)的技术，其合成路线如下：

该路线以γ-环糊精为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，先与三苯基膦，碘，N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应，再和3-巯基丙酸发生取代反应生成舒更葡糖钠。但是该路线用到氢化钠等易燃易爆品，工业放大生产存在安全隐患，另外，用该路线生产的舒更葡糖钠相关杂质含量很高，由于杂质结构和舒更葡糖钠结构极其类似，通过常规的精制手段，很难得到药用级高纯度的产品，最终产品必须经过透析或者葡聚糖凝胶柱进行纯化。生产规模受到限制，生产成本很高，不适于工业化放大生产。

Adam, Julia M.; Bennett, D.等在文献Journal of Medicinal Chemistry(2002), 45(9), 1806-1816.公开了舒更葡糖钠的另一条合成路线：

这条路线是溴代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯反应制得舒更葡糖酸甲酯，舒更葡糖酸甲酯再在氢氧化钠水溶液中水解生成舒更葡糖钠。这条路线虽然避免了使用氢化钠等易爆化学品，但在硫醚化反应中仍生成大约20%含量的杂质（其中一个主要杂质是式Ⅲ杂质），这些杂质进一步水解，最终制得的舒更葡糖钠纯度只有80%左右。

发明内容

为了寻求一条生成杂质含量少、产品纯度高，收率高、成本低，真正适合于工业化放大生产的舒更葡糖钠合成工艺，经深入研究，我们发明了适用于工业化生产的舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。

本发明旨在提供一种操作简单、产品收率高、纯度高、环保无污染，成本低，特别适用于工业化放大生产的舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。

本发明的技术方案如下：

一种式Ⅱ的舒更葡糖钠中间体的制备方法，以卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯在三苯基膦存在下在有机溶剂中，以无机碱催化进行反应。

Ⅱ

一种舒更葡糖钠中间体（式Ⅱ化合物）的制备方法包括：