[发明专利]非经典NF-kB通路的小分子抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及非经典NF‑kB通路的小分子抑制剂及其应用。具体而言，本发明提供能抑制或阻止RelB蛋白与其靶DNA结合的试剂或能抑制RelB蛋白的转录功能的试剂在制备治疗或预防受益于RelB蛋白与其靶DNA的结合受阻而使得非经典NF‑κB通路被抑制的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及非经典NF-kB通路的小分子抑制剂及其应用。

背景技术

核因子kB(Nuclear Factor-kB，NF-kB)是转录因子家族之一，参与很多重要的生物学过程，包括免疫应答，炎症反应、肿瘤的发生、细胞的存活、增殖、发育和分化等。哺乳动物NF-kB家族主要包含：NF-kB1(p50)、NF-kB2(p52)、RelA(p65)、RelB和c-Rel五个家族成员。这五个蛋白都包含一个用于DNA结合和形成二聚体的区域，大约含有300个氨基酸，叫做REL同源区。在RelA、RelB以及Rel蛋白C端，都包含了一个转录活性区域。这个区域用于介导与转录因子及辅助转录因子如TATA结合蛋白(TBP)、TFIIB、E1A结合蛋白300KD(EP300)和CREB结合蛋白(CBP)的结合。RelB在N端有一个亮氨酸拉链结构(LZ)。

NF-kB通路的激活过程主要包括：经典NF-kB通路和非经典NF-kB通路。经典NF-kB通路的激活依赖于诱导IkB蛋白降解，特别是IkBa降解。如RelA和p50组成的二聚体，在未被激活的时候，NF-kB1(p105)组成性剪切为p50，并与RelA形成异源二聚体，胞浆内IkB与其结合，从而抑制其入核行使转录功能。在病原体及炎症因子(TNFa、IL-1b和TLRs)等刺激下，IkB蛋白激酶(IKK)复合体磷酸化IkB，而使其通过泛素化依赖的方式降解，从而释放出RelA/p50，进而入核行使转录因子的功能。

非经典NF-kB通路是2002年开始正式被认识。非经典NF-kB通路的激活依赖于NF-kB2p100的剪切。未被激活时，NF-kB2p100与RelB结合而驻留于胞浆内。在胞外信号因子，主要是TNF家族成员(如RANKL、LTa1b2、CD40L和BAFF等)的刺激下，NF-kB2p100被剪切成p52，去除抑制信号，从而形成p52/RelB二聚体而入核。非经典NF-kB通路的激活仅需要一些特定的受体，主要是TNF受体超家族成员，包括BAFF、CD40、LTbR、RANK、TNFR2和Fn14等。这些受体均可介导非经典NF-kB通路的某一特定的生物学功能。受体激活非经典NF-kB通路的共同特征是在受体配体结合时可以招募TRAF3-TRAF2-cIAP1/2复合体，并使其降解，从而引起NIK聚集和激活以及NF-kB2p100的剪切(图1)。

近年来的研究表明非经典NF-kB通路调控着非常重要的生物学过程，比如淋巴系统的发育、T细胞的阴性选择、B细胞存活和成熟、以及骨代谢，此通路的激活异常会引起很多免疫性疾病和骨代谢性疾病。此外，非经典NF-kB通路的异常激活与多种肿瘤的发生相关。