[发明专利]一种阿糖腺苷的合成方法

说明书

一种阿糖腺苷合成方法，加入8‑羟基‑N,3',5'‑O‑二乙酰基‑2'‑O‑对甲苯磺酰基腺苷，并加入其质量倍数1.1～1.4、质量百分浓度为80%的水合肼，升温至78～85℃保温反应45～50h；减压下蒸馏除去水合肼；加入初始原料5～8质量倍数的水、0.03～0.12质量倍数的催化氧化剂高锰酸钾，常温下搅拌反应6～8h，反应液过滤后得到的固体即为阿糖腺苷粗品；对粗品活性炭脱色后再重结晶，得到阿糖腺苷纯品。本发明采取了一锅两步法串联反应，采用水合肼一锅煮完成构型的翻转及脱保护基，代替甲醇氨体系环化及硫化氢体系加氢开环两步反应达到构型翻转的目的，同时避免使用易燃催化剂雷尼镍脱巯基，提高了整体反应的安全性。高锰酸钾脱肼，提高了反应的活性，降低废水中重金属的含量。

技术领域

本发明属于化工合成技术领域，具体涉及一种阿糖腺苷的合成方法。

背景技术

阿糖腺苷（vidarabine）的化学名称为9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤，结构式如下所示：

阿糖腺苷是一种有效的抗疱疹及带状疱疹病毒药物，也是合成抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药单磷酸阿糖腺苷以及治疗B-细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)特效药氟达拉滨的关键中间体。

目前，国 、内外制备阿糖腺苷的方法主要有化学合成法和生物发酵法。生物发酵法生产周期长，收率比较低，导致生产成本大幅上升，因此阿糖腺苷的生产主要采用化学合成法。合成阿糖腺苷的传统化学法是以5'-腺嘌呤核苷酸(5'-AMP)为原料，经选择性对甲苯磺酰化，水解脱磷，溴化，乙酰化得8-羟基-N,3',5'-O-二乙酰基-2'-O-对甲苯磺酰基腺苷，在甲醇-氨中环化，再在甲醇-硫化氢开环得8-巯基阿糖腺苷，经氢解脱硫最终得阿糖腺苷。传统的阿糖腺苷合成方法如下所示：

使用甲醇氨环化时产生大量的废气，并且需要使用剧毒的硫化氢气体开环，脱巯基的条件苛刻，需要使用易燃催化剂雷尼镍，需要特殊设备，增加了生产成本。因此改善传统合成方法的不足，简化反应步骤，提高反应的经济性以期更有效的利用到工业生产中就成了研究阿糖腺苷合成的最大目标。

发明内容

为解决现有阿糖腺苷合成方法存在的上述技术问题，本发明的目的旨在提供一种有效减少污染、高效便捷的阿糖腺苷合成方法。该方法能够提高反应的区域选择性、活性、安全性以及降低原料成本，使其在工业生产中得到有效应用。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：一种阿糖腺苷合成方法，其特征在于：以8-羟基-N,3',5'-O-二乙酰基-2'-O-对甲磺酰腺苷作为原料，经一锅两步法串联反应制得终产物阿糖腺苷。具体方法如下：

（1）反应釜中，加入8-羟基-N,3',5'-O-二乙酰基-2'-O-对甲苯磺酰基腺苷，并加入其质量倍数1.1～1.4、质量百分浓度为80%的水合肼，升温至78～85℃保温反应45～50h，高效液相检测反应液中初始原料8-羟基-N,3',5'-O-二乙酰基-2'-O-对甲苯磺酰基腺苷含量小于1%时结束反应。

（2）减压下蒸馏除去五分之四的水合肼后，向反应釜中加入与初始原料等量、55～65℃的热水，继续减压蒸馏，带出残余在釜中的水合肼，剩余固体为8-肼基阿糖腺苷粗品。

（3）在同一反应釜中，即其内已有8-肼基阿糖腺苷粗品的反应釜中加入初始原料5～8质量倍数的水，并加入初始原料0.03～0.12质量倍数的催化剂高锰酸钾，常温下搅拌反应6～8h，高效液相检测反应液中8-肼基阿糖腺苷含量小于1%时结束反应。反应液过滤后得到的固体即为阿糖腺苷粗品。

（4）对该粗品进行活性炭脱色后再重结晶，得到阿糖腺苷纯品。

本发明提供的阿糖腺苷合成路线如下所示：