[发明专利]乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素及其制备方法

说明书

提供了具有如下性质的HPMCAS(乙酸琥珀酸羟丙醛纤维素)：所述HPMCAS溶于溶剂中的溶液具有受控粘度，还提供了所述HPMCAS的制备方法。更具体地，提供了具有如下性质的HPMCAS：10重量份的所述HPMCAS溶于100重量份的二氯甲烷与甲醇的重量比为1:1的混合溶剂中的溶液在20℃的粘度为135mPa·s以下，还提供了所述HPMCAS制备方法，该方法包括：在乙酸钠存在下，将乙酸酐和琥珀酸酐加入到羟丙甲纤维素溶于冰醋酸中的溶液中以获得反应产物混合物的酯化步骤，其中间歇地加入所述琥珀酸酐；以及将反应产物混合物与水混合以沉淀出所述HPMCAS的沉淀步骤。

技术领域

本发明涉及乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素及该乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的制备方法。

背景技术

作为肠溶性聚合物，作为总共具有四种取代基的聚合物的乙酸琥珀酸羟丙基纤维素是广为人知的，通过向纤维素骨架中引入甲基(-CH₃)和羟丙基(-C₃H₆OH)这两种形成醚结构的取代基，以及乙酰基(-COCH₃)和琥珀酰基(-COC₂H₄COOH)这两种形成酯结构的取代基来制备。

肠溶性聚合物乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，在下文也可称为“HPMCAS”，已经被广泛地用于固体分散体来改善水溶性差的药物的洗脱并用作肠溶包衣。

肠溶包衣制剂是重要的制剂之一，并且广泛用于例如在酸中不稳定的药物的给药或用于保护胃粘膜。在制备肠溶包衣制剂的常规方法中，将肠溶性聚合物溶解在有机溶剂中并喷雾(spray)到药物表面上以在其上形成肠溶膜。考虑到针对使用有机溶剂的环境保护或安全性，已经开发了使用粉碎的肠溶性聚合物的水性分散体的所谓水性肠溶包衣方法(JP 07-109219A)。例如，已经公开了氨-中和包衣方法，其使用将作为肠溶性聚合物的HPMCAS与中和所述HPMCAS分子中约80摩尔％以上的羧基所需的量的氨混合而制备的肠溶衣水液体(JP 08-245423A)。

发明内容

在肠溶包衣制剂的通常制备中，将肠溶性聚合物溶解在溶剂中并喷雾到药物表面上以在其上形成肠溶膜。然而，具有较高粘度的溶液在喷雾时易于形成聚集体，并且所得包衣膜不够均匀，因此不能具有期望的耐酸性。此外，考虑到环境保护或安全性，使用大量有机溶剂来降低溶液的粘度是不利的。

如上所述，HPMCAS需要使HPMCAS溶于溶剂中的溶液具有更适当控制的粘度以提供稳定的制剂。

鉴于上述情况，本发明的目的是提供具有使HPMCAS溶于溶剂中的溶液具有受控粘度的HPMCAS；以及制备该HPMCAS的方法。

为实现该目的而进行深入研究的结果是，本发明人已经关注在用于生产HPMCAS的反应步骤中加入琥珀酸酐的方法，并已经发现，HPMCAS溶于溶剂中的溶液的粘度可以通过间歇地(换句话说，在两个或更多个阶段)加入琥珀酸酐得到控制，并且完成了本发明。

在本发明的一方面，提供一种乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，其具有如下性质：10重量份的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素溶于100重量份的二氯甲烷与甲醇的重量比为1:1的混合溶剂中的溶液在20℃的粘度为135mPa·s以下。

在本发明的另一方面，提供一种包衣组合物，其包含所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素和溶剂。

在本发明的另一方面，提供一种组合物，其包含所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、药物、和溶剂。此组合物适合制备固体分散体。

在本发明的另一方面，提供一种所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的制备方法，所述方法包括：在乙酸钠存在下，将乙酸酐和琥珀酸酐加入到羟丙甲纤维素溶于冰醋酸中的溶液中以获得反应产物混合物的酯化步骤，其中间歇地(换句话说，在两个或更多个阶段)加入所述琥珀酸酐；以及将所述反应产物混合物与水混合以沉淀出所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的沉淀步骤。