[发明专利]一种制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法

说明书

本发明公开了一种制备6‑氟‑2‑吡啶磺酰氯的方法，以2,6‑二氟吡啶为起始物料，经过无极硫化合物Na2S、NaHS或Na2Sx等物质的硫化，制备得到过硫化物（式II），然后式II化合物经过氧化得到6‑氟‑2‑吡啶磺酰氯。

技术领域

医药技术领域。

背景技术

文献 US2009197859、 US4987141、 US5137886、 WO201195576、US2011195979、US201695858、Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017 , p. 3447-3460 等报道了6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备方法，见下式。这些制备方法有一个共同点，就是以2，6-二氟吡啶为原料，与苄硫醇在强碱条件下发生亲核取代反应，得到硫醚，硫醚再与氯气或其它氧化剂的氧化作用下生成目标产物。

这种制备方法存在的不足之处在于：使用了极臭且毒性大的苄硫醇，使用了安全风险较高的氢化钠和氯气，存在安全隐患。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明公开了一种制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法，以2,6-二氟吡啶为起始物料，经过Na2S、NaHS或Na2Sx等物质的硫化，制备得到过硫化物（式II），然后式II化合物经过氧化得到化合物6-氟-2-吡啶磺酰氯。

本发明用无机硫化物为硫源，在氧化反应步骤中，不再使用氯气，大大提高了工艺的安全性和可操作性。同时使用廉价、易得的试剂，降低了原料成本和生产成本，有价格竞争优势。

制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法，包括如下步骤：

a) 以2,6-二氟吡啶为起始物料，在水和有机溶剂中，与无机硫化物，如Na2S、NaHS或Na2Sx等发生硫化反应，其中，Na2Sx多用X=2的Na2S2，制备得到过硫化物式II。这几种无机硫化物中，经过试验，NaHS效果较为显著。

b) 式II化合物经过氧化反应，其中，所用氧化试剂为三甲基氯硅烷/过硫酸钾、盐酸/次氯酸钠、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(二氯海因)、三氯异腈脲酸、过硫酸氢钾复合盐(Oxone) 等，制备得到6-氟-2-吡啶磺酰氯。

具体实施例

实施例1（式II的制备）

向反应瓶中加入100g水，20g硫化钠，8.2g硫粉，加热反应至硫粉溶解，得到橙色的二硫化钠溶液。冷却至室温后，向反应瓶加入19.6g 2，6-二氟吡啶，乙醇，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率70%，HPLC检测产品纯度92.2%。

实施例2（式II的制备）

向反应瓶中加入60g水，11.2g硫氢化钠，50g甲醇，4g 2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率52%， HPLC检测产品纯度85.7%。

实施例3（式II的制备）

向反应瓶中加入150g水，23g硫化钠，60g N,N-二甲基甲酰胺，5g 2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率33%， HPLC检测产品纯度94.2%。

实施例4（式II的制备）

向反应瓶中加入10g硫化钠，55g N-甲基吡咯烷酮，3g 2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率66%， HPLC检测产品纯度91.0%。