[发明专利]一种硼替佐米及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，主要涉及一种硼替佐米及其合成方法。

背景技术

硼替佐米，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，外文名(或)通用名：Bortezomib。

硼替佐米(Bortezomib)是一种二肽基硼酸化合物，由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，并于2003年5月19获得FDA的批准，以Velcade商品名上市销售，为注射剂，主要用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。近年来研究证实，硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。

经检索发现，在现有的合成方法中，缩合反应中的缩合剂成本较高且难以去除；同时硼替佐米是通过多步反应化学合成得来，产品化学性质不稳定，含有易于氧化的基团，在反应的过程中容易发生副反应，从而引入其它的杂质；手性基团的存在使得产品合成的过程中难度增加，异构体杂质的存在，使产品光学纯度较低，现有技术中普遍存在制备过程复杂、收率低、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题。

专利CN1960996A公开了一种硼替佐米合成方法，以异丁基硼酸、(1S，2S，3R，5S)-(+)-派烷二醇为原料药制备硼替佐米，通过取代反应，形成硼酸酯，在经过无水氯化锌催化下，氯亚甲基插入反应结构式，在进行胺基亲核取代反应，脱三甲基硅基，得到中间体。另外一个中间体以2-吡嗪羧酸和L-苯丙氨酸为原料药，经过缩合反应而得，两个中间体通过缩合反应得到硼替佐米，该合成方法条件苛刻，收率比较低，且原料药价格昂贵，不适合工业化。

专利CN 101812026A公开了一种硼替佐米合成方法，以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料药，经过缩合反应、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护，与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-哌嗪缩合得到硼替佐米，反应路线中用到双联频哪醇硼酸酯，同时缩合反应用回流的方法，由于化合物中有手性中心，会导致有关物质或异构体含量增加，不适合工业化生产。

因此，提供一种环境友好、工艺操作简单、成本低、产品纯度高、收率高的硼替佐米制备方法，对于硼替佐米药物的工业化生产具有非常重要的现实意义。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种硼替佐米及其合成方法，通过合理优化原料配比，适当提高反应温度，筛选高性价比配方，最终提高了硼替佐米的纯度和收率，纯度高达99.7％，收率高达67.0％，对于硼替佐米的工业化生产具有非常重要的现实意义。

第一方面，本发明提供一种硼替佐米的合成方法，包括如下步骤：

(1)在惰性气体的保护下，将摩尔比为1:(1.5-2.5):(2-5):(3-8)的双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐、2(S)苄氨基-3-苯基丙酸、异丁基酰氯和N-甲基吗啉加入醚类溶剂中，经缚酸剂催化，在碱性环境中进行反应，生成化合物II；

(2)将摩尔比为1:(2-4)的化合物II与Pd/C在H₂环境中进行脱苄基反应，得到化合物III；

(3)在惰性气体保护下，将摩尔比为1:(4-6):(3.5-4):(2.5-3.5)的化合物III、吡嗪-2-羧酸、有机胺和缩合剂混匀后进行缩合反应，得到化合物IV；

(4)将摩尔比为1:(6-8)的化合物IV与氧化剂加入醚类溶剂中混匀后进行氧化反应，经试剂纯化后得化合物I，即硼替佐米。

发明人发现，若加入过量的反应原料不仅会大幅降低总收率，还会产生较多的中间产物，因此，本发明经过大量试验，得出上述配比，使反应的收率和纯度达到相对稳定的较高水平。若超出本发明限定的范围，纯度和收率明显降低，造成反应原料的浪费等不良影响。

优选地，步骤(1)所述摩尔比为1:(1.5-2):(2-4.5):(3-7.5)，例如可以是1:2:3:6、1:1.5:2:3、1:2:4.5:7.5或1:1.5:3:6，优选为1:2:3:6。

优选地，步骤(1)和(3)中所述惰性气体为氮气和/或氩气，优选为氮气。

优选地，步骤(1)和(4)中所述的醛类溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一种或至少两种的混合物，例如可以是四氢呋喃和二甲基亚砜的组合，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺的组合，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的组合或四氢呋喃和二甲基乙酰胺的组合，优选为四氢呋喃。