[发明专利]一种硼替佐米及其合成方法

权利要求书

1.一种硼替佐米的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在惰性气体的保护下，将摩尔比为1:(1.5-2.5):(2-5):(3-8)的双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐、2(S)苄氨基-3-苯基丙酸、异丁基酰氯和N-甲基吗啉加入醚类溶剂中，经缚酸剂催化，在碱性环境中进行反应，生成化合物II；

(2)将摩尔比为1:(2-4)的化合物II与Pd/C在H₂环境中进行脱苄基反应，得到化合物III；

(3)在惰性气体保护下，将摩尔比为1:(4-6):(3.5-4):(2.5-3.5)的化合物III、吡嗪-2-羧酸、有机胺和缩合剂混匀后进行缩合反应，得到化合物IV；

(4)将摩尔比为1:(6-8)的化合物IV与氧化剂加入醚类溶剂中混匀后进行氧化反应，经试剂纯化后得化合物I，即硼替佐米。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述摩尔比为1:(1.5-2):(2-4.5):(3-7.5)，优选为1:2:3:6。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)和(3)中所述惰性气体为氮气和/或氩气，优选为氮气。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)和(4)中所述的醛类溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、或二甲基乙酰胺中的任意一种或至少两种的混合物，优选为四氢呋喃；

优选地，醚类溶剂的添加量为每mol反应物中加入4L。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述缚酸剂包括N，N-二异丙基乙胺和/或三乙胺；

优选地，步骤(1)所述碱性环境的pH为9.5-11.5，优选为10；

优选地，步骤(1)所述反应的时间为1-3h，优选为2h；

优选地，步骤(1)所述反应的温度为40-60℃，优选为55℃。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物II与Pd/C的摩尔比为1:(2-3.5)，优选为1:3；

优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-80℃，优选为68℃；

优选地，步骤(2)所述反应的压力为2-8atm，优选为6atm；

优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-2.5h，优选为2h。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述摩尔比为1:(4-5):(3.5-3.8):(2.5-3)，优选为1:5:3.8:3；

优选地，步骤(3)中所述有机胺包括三乙胺或/和N,N-二异丙基乙胺；

优选地，步骤(3)中所述缩合剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或/和1-羟基苯并三唑；

优选地，步骤(3)所述反应的温度为35-45℃，优选为38℃；

优选地，步骤(3)所述反应的时间为2-3h，优选为2.5h。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(4)所述摩尔比为1:(6-7.5)，优选为1:7；

优选地，步骤(4)所述反应的温度为65-75℃，优选为68℃；

优选地，步骤(4)所述纯化试剂为经丙酮和/或甲苯；

优选地，步骤(4)所述氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸中的任一种或至少两种的组合物，优选为高碘酸钠；

优选地，步骤(4)所述反应的时间为3-5h，优选为4h。