[发明专利]一种阿奇霉素眼用原位凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及眼用药物领域，特别涉及一种眼用凝胶。

背景技术

细菌性结膜炎是最常见的一种感染，广泛流传于不同国家、种族、年龄和性别间的接触性传染病，容易在幼儿园、学校等人群密集地区传染，虽然具有自愈性，但抗感染治疗可缩短疾病进程、防止传染、减少并发症发生。革兰氏阳性葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌是最常见的病原体。而急性细菌性结膜炎是一种多发于夏秋季传染性极强的以细菌为病原体的急性结膜炎症，是日常眼科初诊遇见频率最高的眼部疾患。细菌性角膜炎、结膜炎常致眼组织不同程度的损害，有时后果严重，危害视力。细菌性结膜炎的致病菌种类很多，对角膜、结膜组织的损伤程度各异。急性细菌性结膜炎也属儿童常见眼表感染，临床治疗在儿童治疗上抗生素可选余地较小，常规选择仅为妥布霉素一种，临床上虽然有多个抗感染制剂，但多不推荐用于儿童，其中美国儿科学会明确建议氟喹诺酮类的应用应受到限制。

另外，由沙眼衣原体导致的沙眼是致盲的重要原因之一，我国10％以上的盲人是患沙眼所致。而目前临床上治疗沙眼尚无特别好的眼用制剂。现有的阿奇霉素各剂型治疗眼部感染时，需要至少口服0.5-1.0g剂量的阿奇霉素，才能使房水、泪液及结膜组织中药物达到有效抑菌浓度，这样造成很大浪费。而且为治疗眼睛局部感染却导致全身各组织中均有较高的血药浓度会造成副作用、肝脏负担等不良后果。同时口服大量阿奇霉素可能干扰胃肠道内的正常菌群。

阿奇霉素是半合成的15元环大环内酯类抗生素，即氮内酯类的第一个品种，其作用机理是通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于核糖核酸(RNA)的蛋白质合成。阿奇霉素比红霉素更具有抗菌谱广的特点，对各种葡萄球菌、链球菌、杆菌、支原体、衣原体均敏感，对多种致病菌所致的结膜感染均有效，已经被世界卫生组织列入到防治沙眼性结膜炎等眼部感染性疾病的重点药物，其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4～8倍，且对酸稳定，耐受性好，已成为目前治疗感染的一线药物。有研究显示，阿奇霉素与妥布霉素在化脓性细菌性结膜炎治疗的试验中，总疗程共计6滴/患眼(阿奇霉素)与44滴/患眼(妥布霉素)治疗效果相当，说明阿奇霉素极大的方便了患者的使用，尤其是对儿童患者，应用更简单方便，显著提高了患者的依从性。在治疗沙眼、包涵体结膜炎方面，较WHO推荐口服用药，阿奇霉素眼水局部应用优势更加明显，方便、安全、易受，能够有效避免口服药品带来的全身副反应，阿奇霉素眼水将成为临床沙眼治疗替代口服药物的更有利选择。

然而，关于阿奇霉素用于眼局部给药，目前国内尚无上市品种。阿奇霉素的现有剂型在治疗眼部感染时，需要的口服剂量至少为0.5～1.0g，才能使房水、泪液及结膜等眼部组织中阿奇霉素的含量达到MIC，造成药物的浪费，且易导致全身各组织中药物浓度较高，肝脏负担过重，胃肠道菌群失调等不良后果。因此开发阿奇霉素眼部给药制剂，以提高药物在眼部的生物利用度，避免口服给药可能产生的副作用，提高药物的安全性、有效性以及患者的顺应性，成为一个重要的研究及发展方向。

在眼部给药系统中，传统的眼部给药剂型——滴眼液，其作用原理是滴入眼表后药物随泪液分泌进行传递，具有药物分布均匀的优点，但由于结膜囊泪液不停的分泌及从鼻泪管迅速排除，存在滞留时间短，生物利用率低等问题，与眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制有关，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除，与角膜的接触时间大约仅有1～2min，眼部生物利用度一般少于10％。此外，大量的药物经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收，增加了诱发副作用和毒性的风险。另一种传统的眼部给药剂型——眼膏剂，其通常以凡士林作为基质制成，虽可以提供较长的药物滞留时间，但油腻感强，使用后会引起视力模糊和眼睑起壳等问题，而且通常只能睡前使用。而眼用凝胶剂以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，其为半固体状态，可延长药物的作用时间，减少用药次数，但眼用凝胶剂给药剂量不易控制、缺乏良好的铺展性。CN101103992A和CN1410071A各公开了一种阿奇霉素滴眼液的制备方法，它们使用透明质酸或其他水溶性高分子材料为增稠剂，虽然改善了制剂在眼部的滞留时间，但是由于可滴性不好而不利于定剂量。另外，眼周注射、玻璃体内注射等方式能有效提高药物的生物利用度和眼后段药物浓度，但它们严重的不良反应限制了其应用，也促使探索新的创伤小、不良反应少的、有效的给药方法。