[发明专利]一种利伐沙班的合成方法

说明书

本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，本发明在合成化合物式3的过程中，采用硫化物进行脱保护反应，工艺条件温和、安全、环保；本发明在合成利伐沙班的过程中，使用先酰化、再氯化的方法，避免了昂贵试剂5‑氯‑2‑酰氯噻吩的使用，大大降低了生产成本；本发明提供的方法可操作性强，不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，且工艺温和、安全，反应操作简单，有利于产业化生产。

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班的合成方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)，CAS：366789-02-8，商品名：拜瑞妥化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺、5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，结构式为：

它是由德国拜耳医药保健股份公司(Bayer HealthCare AG)在2000年12月11日开发的，本品临床用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。利伐沙班于2008年在加拿大和欧盟上市，2009年6月18日在我国上市，2011年11月14日获FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。

利伐沙班的化合物原研专利WO 01/47919是由德国拜耳医药保健股份公司(BayerHealthCare AG)在2000年12月11日提出的国际申请(优先权：1999年12月24日)，其等同专利是US 2008/090815和CN 1900074。其中CN 1900074中Example 44提到利伐沙班的表征(LC/MS和核磁共振)和HPLC方法。

现有技术中也有其它原研路线的公开，但普遍存在收率低下、中间体纯化过程复杂、原料昂贵危险等缺点，导致利伐沙班很难实现工业化生产。

因此，对于目前利伐沙班的合成方法，有待于做进一步的改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种收率高、成本低的利伐沙班的合成方法，该方法工艺步骤简单、所使用原料便宜易得、便于实现工业化且操作安全。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种利伐沙班的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)使下式4化合物与硫化物反应生成下式3化合物；

(2)将步骤(1)所得反应液直接与下式5化合物在缚酸剂作用下反应得到下式2化合物；

(3)将下式2化合物溶于有机酸中，在氯化剂的作用下得到下式1化合物，该式1化合物即为目标产物，

优选地，步骤(1)中所述的硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化铵中的一种。

优选地，步骤(1)中所述的硫化物与式4化合物的摩尔比为(0.9～5)：1。

优选地，步骤(1)中的反应温度为20～80℃。

作为优选，步骤(1)中式4化合物与硫化物水溶液发生脱保护反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、醇类溶剂中的一种。

作为改进，步骤(1)中式4化合物与硫化物在40～60℃反应完毕并减压蒸馏去除溶剂后，于0～10℃下搅拌2～3h，得到式3化合物的有机液，该有机液可直接进行下一步反应，无需纯化等后处理步骤。

优选地，步骤(2)中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱。