[发明专利]以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及其衍生物以及应用

说明书

本发明公开了以哌啶酮为核心的具有双查尔酮骨架结构的姜黄素类似物及其衍生物以及应用，这类姜黄素类似物及其衍生物保持了高的靶点结合活性，可用于结合和成像淀粉样蛋白斑（老年斑），有望应用于阿尔茨海默病等淀粉样蛋白聚集或沉积疾病的早期诊断、评价、预防和治疗。这类化合物分子结构中含有多氟，特别可用于淀粉样蛋白的MRI显像分子探针，为阿尔茨海默病的早期诊断提供基础。

技术领域

本发明涉及一类生物活性化合物及其用途，具体地说是一类具有使淀粉样蛋白聚集或沉积物磁共振成像的多氟代姜黄素类似物及其衍生物。同时，由于其与淀粉样蛋白的优良结合活性，可用于诊断、预防、治疗β-淀粉样蛋白聚集或沉积疾病药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，随着人口老龄化，发病率逐年增高，不仅严重危害着老年人的健康，而且给家庭、社会带来了巨大的经济和人力负担。

AD常隐匿起病，主要临床表现为认知功能障碍和记忆力衰退、性格和行为改变、判断力下降、生活自理能力丧失等，严重影响着人类的身体健康和生活质量。目前在发达国家，AD已经成为继心脏病、肿瘤和中风之后的第4大杀手。目前治疗AD的药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂等都是对症治疗，无法治愈，晚期治疗基本无效。因此，AD早期诊断具有重要意义。

神经元细胞外β-淀粉样蛋白(β-Amyloid，Aβ)聚集形成的老年斑(SenilePlaques，SPs，也称淀粉样蛋白斑块)和细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(Tau)形成的神经纤维缠结(NeuroFibrillary Tangles，NFTs)是AD病理学上的两个重要特征。越来越多的研究表明，β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集是AD发病机制的中心环节。

目前，AD的临床诊断主要是基于认知能力的测试，然而，病人一般都在认知能力显著下降直到影响日常生活时才会去接受该测试，而此时病人多已处于AD发病的后期，脑部病变已经非常严重，已失去了早期干预的最佳时期。更为重要的是，认知能力的下降并不能作为AD鉴别诊断的方法。诊断AD的金标准依然是神经病理学诊断，即Aβ聚集形成的Aβ斑块(又称老年斑)和胞内过度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结，由于脑组织的特殊性，这种脑组织染色检验无法用于临床诊断。

正电子发射断层扫描成像(Positron Emission Computed Tomography，PET)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术的发展，让Aβ斑块的活体成像成为可能。由于脑内的淀粉样蛋白沉积物与正常脑组织具有许多相同的物理性质，如密度和水分含量等，以前曾试图使用磁共振成像(MRI)和计算机辅助X射线断层扫描(CT)对沉积物直接成像，效果难以令人满意。已有的研究显示利用具有靶向性的分子探针所进行的Aβ斑块的PET及MRI成像则具有更大的可行性。因其重要的临床应用价值，所以该领域的研究竞争异常激烈，众多研究机构和国际大型制药公司都加入其中，目标都是研究具有临床实用性的Aβ斑块分子探针。