[发明专利]一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种左乙拉西坦关键中间体(S)‑2‑氨基丁酰胺盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。本发明的制备方法是将化合物1在C1～C3烷基醇中发生氨解反应，反应完毕后减压浓缩至干，加入醇类溶剂进一步通入氨气游离，过滤浓缩后加入醇类溶剂溶清，滴加酸的醇类溶剂成盐后养晶，制备纯化得到化合物2，其中X为盐酸、氢溴酸或甲磺酸。本发明所述的制备方法简便有效，收率和纯度大大提高，其中摩尔收率大于90％，纯度大于99.5％，为后续左乙拉西坦的制备提供了高质量的中间体，该制备方法没有手性拆分的步骤，溶剂单一，回收简单，三废较少，符合工业化生产的要求。

技术领域

本发明涉及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)，化学名：(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，由比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，商品名为开浦兰(KEPPRA)，主要用于局限性及继发性全身性癫痫，于2000年4月获得美国FDA批准并在美国、英国、瑞士等国上市。左乙拉西坦与多数抗癫痫药相比，表现出较强的抗致癫痫性能，并可有效地控制癫痫的发作。该药不但治疗指数很高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度达100％，其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似，是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药，具有较大的开发价值。结构式如式1-1所示：

(S)-2-氨基丁酰胺是合成左乙拉西坦的关键中间体，通过与4-氯丁酰氯反应得到左乙拉西坦，(S)-2-氨基丁酰胺的收率及质量直接关系到左乙拉西坦的成本和质量水平，所以提高(S)-2-氨基丁酰胺的质量水平很有必要，主要有以下路线：

以(S)-2-氨基丁酸为原料，先反应生成甲酯中间体化合物1，有文献报道在高压釜中通入氨气反应，虽然时间稍短，但是对设备的要求很高。另外还有2-溴丁酸路线，经氨化、酯化、氨解及手性拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺。其中，2-溴丁酸与氨水反应产生的副产物制备困难，收率较低，另外在氨解的时候反应慢，造成有部分降解，产品的收率及纯度较差。中国专利CN201010558447报道了(S)-2-氨基丁酰胺的制备方法，首先生成2-溴丁酰胺，再生成消旋的2-氨基丁酰胺，最后再手性拆分得到产品，但是该方法杂质多，收率低。

因此，迫切需要开发一种操作简单、收率及纯度高、具有工业化价值的(S)-2-氨基丁酰胺的制备方法。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法，该制备方法操作简单、收率及纯度高，非常适合工业化生产。

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法，其包括以下步骤：

1)上式中化合物1在C1～C3烷基醇中进行氨解反应；

2)反应完毕后减压浓缩至干；

3)加入醇类溶剂，降温至0～5℃；

4)通入氨气游离；

5)过滤，滤液浓缩至干；

6)加入醇类溶剂，搅拌溶清，滴加酸的醇类溶剂；

7)养晶，过滤得到(S)-2-氨基丁酰胺盐。

作为本发明优选的实施方式，所述化合物2中的X为盐酸、氢溴酸或甲磺酸的一种或任意两种以上的混合。

作为本发明优选的实施方式，所述步骤1)中的C1～C3烷基醇为甲醇、乙醇及异丙醇的一种或任意两种以上的混合。