[发明专利]5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑乙酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工合成领域，具体涉及医药中间体5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸的合成方法。

背景技术

三氮唑类杂环是一类重要的芳杂环，由于其易形成氢键，配位键等，并发挥多种非共价键相互作用，能够改善药物分子的水溶性等化学物理性质；被广泛地应用于药物合成、功能材料及分子生物学等方面。三氮唑结构中的1,2,4-三氮唑表现出各种各样的生物活性，例如伊曲康唑、曲康唑、泊沙康唑、阿巴康唑、氟康唑、艾氟康唑、伏立康唑等就是一类包含1,2,4-三氮唑的药物。

5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸，CAS.No.为720706-28-5，其结构式如式I所示；是一类重要的医药化工中间体，被广泛应用于药物及化工合成领域。例如文献报道了包含5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酰基片段的新分子结构，是一类磷酸二酯酶受体，显示出广泛的抗肿瘤活性。

Khomenko等在“Synthesis and study of novel 1,2,4-triazolylacetic acid derivatives”(Chem Heterocycl Comp,2016,52(6):402-408.)一文中，报道了将甲酰肼A与乙酸丙二酸酯单亚胺酯B在乙醇中回流反应得到相应5-甲基-1,2,4-三唑-3-乙酸酯3；再通过酯水解得到5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸I；见如下合成路线一。

上述合成路线一中[9]，乙酸丙二酸酯单亚胺酯B不易制备，限制了该方法的进一步应用。本发明旨在开发出一种简单便捷、适合工业化生产的5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸I的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸I的合成方法，包括以下步骤：1)丙二酸二乙基酯和水合肼在醇溶剂中、室温下反应得到丙二酸乙酯酰肼1(化合物1)，2)化合物1与甲基乙亚胺酸酯盐酸盐2在适当溶剂中、在有机碱存在下以及回流温度下反应得到5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸酯3(化合物3)，3)化合物3在碱存在下，在醇溶剂中水解酯键，并加入适当酸进行酸化反应后得到5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸酯I，见以下反应路线二：

本发明的5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸I的合成方法，其中，甲基乙亚胺酸酯盐酸盐2通过在冰水浴中，搅拌下将HCl气体通入乙腈、甲醇和己烷的混合溶液中；在搅拌过程中反应得到。

一种优选的实施方式，本发明的5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸I的合成方法，其中，步骤1)中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇，优选乙醇。

一种优选的实施方式，本发明的5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸I的合成方法，其中，步骤2)中所述醇溶剂选自乙醇、正丙醇或异丙醇，优选异丙醇；所述有机碱选自二异丙基乙基胺、DBU或吡啶，优选二异丙基乙基胺。

一种优选的实施方式，本发明的5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸I的合成方法，其中，步骤3)中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；所述适当酸选自盐酸、硫酸；优选盐酸气体。

本文开发了一条新的丙二酸二乙基酯为起始原料，与水合肼反应得到丙二酸乙酯酰肼1，再与甲基乙亚胺酸酯盐酸盐2在Hoenig碱存在进行缩合反应得到5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸酯3，最后将化合物3的酯键水解后得到5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-乙酸I，终产物收率高。该路线具有原料易得，价格便宜，各步骤的合成工艺条件温和，易于工业化生产。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

实施例1.丙二酸乙酯酰肼1的制备