[发明专利]苯并硒二唑的衍生物及其应用

说明书

本发明公开了苯并硒二唑衍生物结构及其应用。本发明基于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，对具有肿瘤活性的硒二唑进行修饰，提高抗肿瘤药物的利用度，降低毒副性。同时利用吲哚基团的荧光性质，有效地对肿瘤细胞和组织成像，实现诊断治疗的功效。对硒二唑的抗肿瘤作用进行探究，发现靶向硒二唑具有良好的抗肿瘤活性，并可显著地增加X射线放疗和NK免疫细胞杀伤肿瘤的能力，具有广阔的应用前景。本发明原料价廉易得，产物重复性和稳定性良好。

技术领域

本发明属于化学合成药物领域，具体涉及了苯并硒二唑的衍生物 结构及其应用。

背景技术

随着社会的发展，人类生活习惯，饮食方式，出行方式等各方面 均发生了很大的改变。随之而来癌症、心血管疾病以及流行病等潜在 的致死风险大大提高。人类癌症发病率和死亡率一直在上升。癌症成 为了全人类除心血管疾病外的主要健康杀手。在大多数癌症治疗手段 中，肿瘤诊段治疗是一种将治疗和诊断成像相结合的综合治疗策略， 它能够大大提高肿瘤的治疗效率。[Lohr J G,et al.Cancer cell. 2014,25:91-101.]因此，开发具有肿瘤诊断治疗的癌症治疗策略具有 十分重要的研究意义。

近年来，硒在预防和治疗抗肿瘤方面作用越来越受到重视和研究。 通过硒摄入预防和治疗癌症临床研究证实，硒补充剂可有效减少乳腺 癌，肺癌，结肠癌等疾病的发生[Clark L C,et al.JAMA. 1996；276:1957-63.]。硒对人体健康的作用越来越受到重视，但相关研 究也表明硒摄入量过多，也可能增加患II型糖尿病的风险[Surai P F andFisinin V I,Asian-Australasian journal of animal sciences.2015, 28:730.]。这表明一方面硒的代谢在人体内的作用还有待进一步深入 探索，另一方面，鉴于硒的生物学，药理学活性，特别是对癌症具有 很好的控制作用。近几十年来，含硒抗肿瘤药物的合成与临床试验也 是科学研究的热点[Wang J,et al.Carbohydrate Polymers.2016, 152:70-8.]。有机硒化合物作为生物相容性良好的化合物受到广泛关 注和研究。

目前，化疗所用的抗肿瘤药物多种多样，但这些药物对肿瘤细胞 和正常细胞选择性差，使其在治疗癌细胞的同时，也影响了正常机体 功能。传统的化疗药物从其作用机制上可分为一些DNA修饰剂、DNA 合成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和微管抑制剂等等。它们主要通过引 起DNA损伤、阻止DNA合成或干扰有丝分裂过程等作用，能选择 性的杀死快速分裂的细胞。由于癌细胞在体内不受控制地分裂与增殖， 因此容易被这类化疗药物杀死，但人体中一些细胞分裂较旺盛的组织， 如造血组织、毛囊组织、消化道中的细胞和生殖细胞等同样受到严重 的抑制，造成骨髓抑制、脱发、恶心、呕吐、生殖功能受影响等严重 的毒副作用。此外，大多药物经过肝脏代谢及肾脏排出，药物对肝脏 及肾脏均具有较强的毒性。传统化疗药物的靶向性低、毒副作用高的 特点严重限制了它们的应用。

因此，提高药物化疗药物的特异性，减少化疗药物的毒性作用是 肿瘤治疗迫切解决的问题。开发安全无毒、具有肿瘤特异性抗肿瘤药 物势在必行。

发明内容

为解决现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供苯并 硒二唑的衍生物；另一目的在于提供上述苯并硒二唑的衍生物的应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

苯并硒二唑的衍生物，其化学结构式为：

其中化学式中R是肿瘤靶向基团，或含吲哚的荧光基团，或串 联含吲哚的荧光基团与肿瘤靶向基团，其中荧光基团与衍生物本体连 接。

其中肿瘤靶向基团为RGD多肽、生物素、叶酸、转铁蛋白、穿 膜肽、MUC-1附膜蛋白、半乳糖胺、新生血管靶向肽、粒细胞巨噬 细胞刺激因子中的一种。