[发明专利]一种含有多结构官能团壳聚糖类衍生物及制备方法

说明书

本发明提供的是一种含有多结构官能团壳聚糖类衍生物及制备方法。先采用三苯基氯甲烷对壳聚糖6‑位进行保护，再与苯基异氰酸酯或具有侧基的苯基异氰酸酯反应，最后对壳聚糖6‑位进行脱保护，得到壳聚糖类‑2‑苯基脲‑3‑苯基氨基甲酸酯‑6‑羟基衍生物。本发明采用一步法直接对壳聚糖6‑位羟基进行保护，避免了多步骤反应可能带来的期间损失和副产物；所制备的壳聚糖类衍生物6‑位羟基可进一步修饰，用于制备结构更为多样化的壳聚糖类衍生物。

技术领域

本发明涉及的是一种壳聚糖类衍生物，本发明也涉及的是一种壳聚糖类衍生物的制备方法。具体地说是一种基于区域选择性化学修饰的同时含有不同种侧基的壳聚糖类衍生物及合成方法。

背景技术

区域选择性化学修饰方法是指在一定反应条件下，由于分子中各个位置反应活性不同，修饰基团会优先与反应活性较高位置处的基团反应，从而实现对该位置的选择性修饰。直至目前，区域选择性化学修饰已经被广泛应用于多糖类如纤维素和直链淀粉类衍生物的制备。纤维素与直链淀粉的2,3,6-位上分别为反应活性不同的羟基，通过引入保护基团如三苯基甲基优先修饰6-位最活泼羟基，未被保护的羟基可进一步被其他基团修饰。1993年，Kaida和Okamoto等人采用三苯基甲基对纤维素和淀粉的6-位羟基进行修饰保护与脱保护，控制合成了两大类带有不同种侧基的新型纤维素类和淀粉类衍生物并将其制备成手性固定相。研究发现：纤维素类手性固定相的手性拆分能力主要取决于药物对映体本身的结构与性质，而纤维素衍生物本身2,3,6-位上的侧基对识别能力的影响作用很复杂。除此之外，对于淀粉类手性固定相而言，其手性拆分能力很大程度上取决于淀粉的2,3-位上的侧基种类，而6-位的影响较小。这是区域选择性化学修饰方法首次被应用于纤维素类和淀粉类衍生物的制备，其成功揭示了该类衍生物所制备的手性固定相在HPLC上的手性拆分机理，这对于用于拆分不同药物对映体而进行手性固定相的有针对性的设计与制备具有重要意义。

壳聚糖作为地球上资源仅次于纤维素的第二大天然生物大分子甲壳素的脱乙酰化产物，其本身无毒无害，且拥有良好的生物相容性、抗菌性、可降解性等性能，因此被广泛应用于医药、食品、环保、农业化学品等多种领域。然而，壳聚糖在水和绝大多数有机溶剂中的溶解性差，使得其在实际应用当中受到一定限制，因此，必须对其进行一定的化学修饰。

壳聚糖除了糖单元2-位上为氨基之外，其他的结构与纤维素的结构类似，因此，区域选择性化学修饰方法同样可以应用于壳聚糖的改性及其衍生物的制备。1991年，Nishimura等先采用邻苯二甲酸酐在N,N-二甲基甲酰胺溶剂体系中对壳聚糖2-位进行修饰，再在以吡啶为溶剂的条件下于壳聚糖6-位引入三苯基甲基作为保护基团，进一步地，采用酸酐与壳聚糖3-位羟基进行反应，合成了2，3，6-位上拥有不同种侧基的壳聚糖类衍生物。2015年，柏正武等人报道了壳聚糖-烃基脲的制备方法，首先采用壳聚糖在甲醇中与氯甲酸甲酯反应，于2-位接入甲氧基甲酰基，然后在N,N-二甲基乙酰胺溶剂中与胺反应。所制得的壳聚糖类衍生物取代度高，结构规整。另外，对该类衍生物3-、6-位进一步修饰，就可制备出新型的功能高分子材料。2016年，申请人采用一系列苯基异氰酸酯修饰2-位被邻苯二甲酰亚胺修饰并保护的壳聚糖，合成了5种糖单元2-位具有邻苯二甲酰亚胺，而3,6-位同时具有4种不同苯基氨基甲酸酯基团(2-氯、3-氯、4-氯和3,5-二氯取代的苯基氨基甲酸酯)和一种无取代的苯基氨基甲酸酯基团的壳聚糖类衍生物。这些衍生物依靠于取代基的位置和结构不同显示出独特的手性识别能力。以上报道的都是首先在氨基上引入取代基进行区域选择性合成方法，对于在6-位羟基上采用一步法直接引入保护基团进行区域选择性化学修饰的方法目前尚未见报道，此方法对扩大壳聚糖类衍生物的种类与应用范围具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以作为壳聚糖类手性固定相等的制备中间体的含有多结构官能团壳聚糖类衍生物。本发明的目的还在于提供一种能够能够使壳聚糖类衍生物的6-位上的羟基保留较高的反应活性的含有多结构官能团壳聚糖类衍生物的制备方法。

本发明的含有多结构官能团壳聚糖类衍生物具有如下结构：