[发明专利]一种制备3-烷基吲哚衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种由吲哚‑3‑取代醛（或酮）衍生物为原料在碱性条件下溶剂中一步还原合成3‑烷基吲哚衍生物的新方法。以吲哚‑3‑取代醛（或酮）衍生物为原料，添加溶剂、碱和水合肼，常压下回流反应，蒸馏脱除水和副产物，保温反应，减压蒸馏除去溶剂得到产品。该制备方法不仅原料简单易得，产品收率高，质量好，而且还具有操作简单，安全可靠，成本低廉和环境友好等的特点，具有极大的工业化前景。

技术领域

本发明涉及一种一步还原制备3-烷基吲哚衍生物的方法，具体地说是由3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物在碱性条件下与肼一步反应得到3-烷基吲哚衍生物。

背景技术

3-烷基吲哚衍生物是重要的医药、农药试剂，因其独有的化学结构，使得其衍生出的医药和农药具有独特的生理活性。如其中的3-甲基吲哚可用于制备抗局部缺血药物，前列腺疾病治疗药和记忆增强剂镇痛药等，也是制备3-吲哚色胺酸，5-羟基色胺，褪黑激素等。它也是香料的原料，常用于茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调配，可以代替吲哚作为定香剂使用。

3-甲基吲哚衍生物通过吲哚衍生物和卤代烃在吲哚衍生物的3位发生烷基取代反应生成3-甲基吲哚衍生物。以3-甲基吲哚为例，目前3-甲基吲哚合成方法较多，大部分操作繁杂，废弃物较多，产品难以分离，对环境不友好。Gopal和Siwach等人用摩尔比为1:6的吲哚与甲醇为原料气相催化反应，得到收率为33%～55%的3-甲基吲哚（Appl Catal A:General 2002 Vol.224 No.121-128）；Fujita 等人以镥铱络合物为催化剂，在111℃回流反应20 h，氧化环化氨基醇得到3-甲基吲哚的收率为73%（Organic Letters 2002 Nol.16No.2691-2694）；Fischer以丙醛与苯肼加热脱去水分子形成丙醛苯腙，然后与硫酸加热，脱去氨分子环化得到3-甲基吲哚，收率85%，但产物分离困难（Org. Prep. Proc. Int. 1993Vol.25 No.607-610）；Yokoyama等人使用钯催化2-碘苯胺和烯丙醇反应，3-甲基吲哚收率63%，要过柱分离产物（Adv. Synth. Catal. 2007 Vol.349 No.662-668）；Simoneau等人以苯肼和硝基丙烷反应，3-甲基吲哚收率50%（Tetrahedron Letters 2007 Vol.48 No.1809-1811）；Liu 等人报道了使用KOH在THF和H₂O溶剂中，用溴化十六烷三甲基铵（CTAB）催化N-甲苯基硫磺吲哚脱去N-甲苯磺酰基合成3-甲基吲哚（Org Process Res Dev. 2008 Vol.12No.778-780）。

加拿大化学杂志（Can. J. Chem. 1953 Vol.31,775）介绍了以吲哚-3-甲醛为原料，昂贵的等摩尔量硼氢化铝锂为还原催化剂，反应制备3-甲基吲哚，该工艺产品制备成本高，同时产生大量的副产物。

进一步的报道使用特丁基锂为还原剂来制备3-甲基吲哚（J. Org. Chem. 1994Vol.59,10），然而，这种方法也是非常不经济的，要使用叔丁基锂，同时反应温度苛刻，需要零下78℃，没有实际的生产意义。

日本专利昭和63-297363介绍了制备3-甲基吲哚的制备方法，使用钯或元素周期表中第八副族的雷尼镍作为加氢还原吲哚-3-甲醛的催化剂，优化条件中为了提高3-甲基吲哚的选择性，适当添加含硫组分，但是，催化剂由于硫的存在很容易中毒失活，影响产品制备，同时添加含硫组分，环境不太友好。

2003年欧洲专利EP1325911介绍了一种制备3-甲基吲哚衍生物的方法，在高压釜中加入吲哚3-甲醛衍生物和催化剂CuO/SiO₂（CuO含量25%），在温度180℃，氢气压力2.76MPa条件下反应6小时，3-甲基吲哚的收率94%。