[发明专利]一种EGFR抑制剂的盐型、晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种EGFR抑制剂的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种T790M突变的EGFR抑制剂的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶是一类催化位于蛋白质底物上的磷酸基团从ATP或GTP转移到酪氨酸残基的酶。受体酪氨酸激酶通过从细胞外到细胞内传递信号引起磷酸化来激活次级信号通路。多种细胞过程都是由这些信号调控，包括增殖，碳水化合物利用，蛋白质合成，血管生成，细胞生长和细胞存活。此外，许多疾病或病症是与一种或多种激酶的活性失常，异常或失调相关。

表皮生长因子受体属于跨膜酪氨酸激酶受体ErbB家族，该家族包括EGFR(也称为的ErbB或HER1)，ErbB2的(HER2或neu基因)，ErbB3的(HER3)和ErbB4(HER4)。除HER3以外，均具有酪氨酸激酶活性。所述EGFR/ErbB家族酪氨酸激酶受体在细胞增殖，分化和凋亡中具有不可或缺的作用，并因此成为用于防止肿瘤生长和转移的有效靶标。第一代的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI中)，包括吉非替尼(J Med 2004；350:2129-39)和厄洛替尼(Lancet Oncol 2011；12:735-42)，它们已被证明在具有体细胞活化突变的晚期NSCLC患者中是有效的。这些突变在编码表皮生长因子受体的激酶结构域，如多核苷酸19号外显子的框内缺失和21号外显子上的858位的亮氨酸置换为精氨酸的点突变(L858R)(Nat RevCancer 2007；7:169-81)。然而，病人在接受第一代EGFR-TKIs后最终会由于耐药而导致肿瘤产生继发性生长。790号位的苏氨酸置换为甲硫氨酸(T790M)的二次突变是最普遍认为的耐药机制。这种突变在50％～60％疾病出现进展的病人的肿瘤细胞中被检测出来(N EnglJ Med 2005；353:207-8)。第二代EGFR-TKIs，如阿法替尼(Lancet Oncol 2014；15:213-22)和dacomitinib(Cancer 2014；120:1145-54)的开发用以克服一代TKIs产生的耐药性。它们可以不可逆的共价结合EGFR上797位的半胱氨酸。共价机制被认为可以克服双突变体所增加的ATP的亲和力。然而半胱氨酸-797存在于所有形式的EGFR中。因此这些第二代的化合物，不仅对活性突变和二次突变的EGFR有活性，而且对野生型的EGFR也具有活性。对野生型EGFR的抑制不被认为有助于其临床疗效，而是会导致皮疹和腹泻的副作用(Curr.Med.Chem.2006,13,3483-3492)。

因此第三代EGFR-TKIs，包括AZD9291(Cancer Discov 2014；4:1046-61),CO-1686(Cancer Res.2013；19:2240-2247)和HM61713(US 2013011213),它们是口服的不可逆的具有突变选择性的EGFR-TKIs,可以抑制T790M突变和传统的EGFR突变，而对野生型EGFR没有作用。它们在T790M阳性肿瘤中有高效，但他们仍然存在一定的毒性，像依然会产生腹泻，皮疹，恶心甚至高血糖等临床副作用((J Clin Oncol 2014；32:abstr 8009；J Clin Oncol2014；32:abstr 8010)。很显然，一个具有更高活性和低毒性的化合物会带来更大好处。

阿斯利康AZD9291是一种口服的小分子第三代表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂，AZD9291针对耐药突变T790M和敏感突变位点(19Del和L858R)的特异性结合能力较强，因此对于一线TKI治疗后耐药的非小细胞肺癌患者具有很好的治疗效果，但由于其对EGFR野生型也有一定的抑制，因此临床上会产生腹泻、皮疹等副作用。

CO1686是一种治疗EGFR突变型非小细胞肺癌患者的新型、口服、选择性抑制剂，它能够抑制关键激活和T790M耐药突变，它使野生型EGFR信号闲置，并有良好的耐受性，CO1686产生的代谢物对IGF1R及INSR两个靶标有抑制作用，因而临床上副作用表现为高血糖。