[发明专利]伊班膦酸钠注射液中有关物质的检测方法

说明书

本发明名称为伊班膦酸钠注射液中有关物质的检测方法，属于药物分析技术领域。本发明采用高效液相色谱仪‑电雾式检测器(CAD检测器)，嵌入强阴离子交换基团的十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以乙腈‑水‑三氟醋酸为流动相梯度洗脱，并对注射液进行Ag/H型前处理小柱处理，能够有效分离、测定伊班膦酸钠注射液中的有关物质。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，涉及一种伊班膦酸钠注射液中有关物质的检测方法，可作为伊班膦酸钠注射液质量控制的重要组成部分。

背景技术

伊班膦酸钠注射液是第三代双磷酸类药物，由瑞士罗氏公司开发，于1996年在德国首次上市，商品名为Bondronat，主要用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，并可预防和治疗骨质疏松症。与其他双磷酸盐类药物相比，伊班膦酸钠具有高效、低毒，使用方便，适应症广等优点，尤其是其肾毒性在磷酸盐类药物里最小，对肾脏安全性最高，在临床应用上具有更强的优势。

杂质水平是药品安全性和有效性的重要因素之一，因此如何准确测定伊班膦酸钠注射液相关杂质的含量则成为一个丞待解决的问题。

目前伊班膦酸钠注射液未收入药典，现有进口注册标准及国家标准，主要控制的杂质为磷酸盐与亚磷酸盐，未对其他有机杂质进行深入研究。现有技术中也仅有薄层色谱法及离子色谱法检测磷酸盐与亚磷酸盐的文献报道。采用薄层色谱法存在灵敏度不高、无法准确定量测定的缺点；离子色谱法虽然灵敏度较高，但主要用于检测离子型化合物，对有机化合物杂质的分离能力略有欠缺。

目前仅有一篇专利文献CN103134886A，采用高效液相色谱紫外检测法检测伊班磷酸钠原料药中的有关物质，但该申请中的检测方法针对的是中间体杂质I(3-N-甲基-N正戊基胺丙酸)和成品的降解产物杂质II(1-羟基-3-(N-戊胺基)-亚丙基二膦酸)，其无法对伊班膦酸钠原料药的国家药品标准中主要控制的亚磷酸和磷酸杂质进行检测。

为了有效分析药品质量，保证用药安全，需要开发出一种便捷、有效的伊班膦酸钠注射液的杂质检测方法，能同时检测磷酸、亚磷酸及其他有机杂质，并能排除辅料中氯离子的干扰。

发明内容

本发明根据原料药的结构特点、注射液的处方工艺、结合降解试验结果，对伊班膦酸钠注射液中的杂质进行了全面的分析。采用通用型电雾式检测器(CAD检测器)，嵌入强阴离子交换基团的十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以乙腈-水-三氟醋酸为流动相梯度洗脱，优化了注射液的前处理方法，建立了适用于伊班膦酸钠注射液的有关物质方法。不仅能有效实现分离杂质磷酸、亚磷酸，还能对杂质A及其他工艺杂质进行控制，该方法能排除辅料氯离子的干扰，专属性强，方便快速、准确度高，实现了伊班膦酸钠注射液中有关物质的质量控制，保证伊班膦酸钠注射液的安全性和可靠性，具有现实意义。

本发明的目的在于提供一种伊班膦酸钠注射液中有关物质的检测方法。

本发明提供一种伊班膦酸钠注射液中有关物质的检测方法，包括以下步骤：

1)称取杂质A、苯丙氨酸、磷酸二氢钠和亚磷酸各适量，制备对照品溶液；

2)取待检的伊班膦酸钠注射液样品，作为供试品溶液M；

3)取待检的伊班膦酸钠注射液样品，经Ag、H型强酸性阳离子交换树脂复合前处理小柱过滤，取续滤液，作为供试品溶液N；或者

取待检的伊班膦酸钠注射液样品，先经Ag型强酸性阳离子交换树脂前处理小柱过滤，再经H型强酸性阳离子交换树脂前处理小柱过滤，取续滤液，作为供试品溶液N；

4)采用高效液相色谱法分别对所述对照品溶液、供试品溶液M、N进行检测，其中所述高效液相色谱法的检测条件为：

仪器：高效液相色谱仪-电雾式检测器

色谱柱的固定相为嵌入强阴离子交换基团的十八烷基硅烷键合硅胶；