[发明专利]一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法。

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸是L-门冬氨酸与L-鸟氨酸经过化学反应形成的盐，化学名为(S)-2,5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，分子式为C₉H₁₉N₃O₆，分子量为265.27，结构式为：

门冬氨酸鸟氨酸是一种治疗肝病药物，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。

目前，门冬氨酸鸟氨酸的制备方法主要有以下几种方法：

德国Degussa的公司的专利DE4020980、EP0464325A3和EP0464325B1，用精氨酸酶将L-精氨酸转换为L-鸟氨酸，然后再与L-天门冬氨酸反应得到门冬氨酸鸟氨酸。该方法使用的精氨酸酶价格昂贵，成本较高，不适于工业化生产。

1967年，日本的KYOWA HAKKO KOGYO申请的英国专利GB1067742，采用强酸性离子交换树脂将L-鸟氨酸盐酸盐游离，再与L-门冬氨酸反应成盐，结晶得到门冬氨酸鸟氨酸一水合物，该方法收率极低且为结晶水结构。

上海依福瑞实业有限公司申请的中国专利CN101100435A，将L-鸟氨酸硫酸盐溶于水中，加入L-天门冬氨酸，加入溶解，用氢氧化钡中和L-鸟氨酸硫酸盐中的硫酸，冷却过滤，除去硫酸钡，再用D403螯合树脂螯合残留的钡离子，过滤除去螯合树脂，浓缩，脱色，结晶得到成品。该方法引入剧毒的钡离子，不适于工业化生产。

熊国裕申请的中国专利CN102475697A，公开了一种以纳滤技术处理门冬氨酸鸟氨酸反应液，除盐、浓缩、重结晶，得到注射用门冬氨酸鸟氨酸的方法。该方法使用的纳滤技术条件苛刻，成本高，不适合工业化生产。

肖文辉等申请的中国专利CN102964261A，采用电渗析方法，利用带电离子在电流作用下移动的原理将盐酸鸟氨酸中的氯离子去掉，然后与L-门冬氨酸成盐制得。该方法的不足之处是电渗析器除盐苛刻，阴极电解过程产生易燃易爆的氢气，不适合工业化大生产。

常州兰陵制药有限公司申请的中国专利CN103864634B，将L-鸟氨酸盐酸盐水溶液经732型强酸性阳离子交换树脂脱盐处理得到L-鸟氨酸水溶液，加入L-天门冬氨酸反应，旋蒸除水，有机溶剂结晶得到粗品，精制得到成品。该方法不足之处在于反应结束后需要浓缩除水，对工厂设备尤其减压泵等设备要求较高，同时结晶工艺中人为增加的氨水会在产品中引入过多的铵盐。

重庆礼邦药物开发有限公司申请的中国专利CN101798275A，将L-天门冬氨酸加入L-鸟氨酸醋酸盐水溶液，用氨水调节pH值至6～9，脱色，重结晶得到成品。该方法有机溶剂用量大，成本相对较高；且反应后生成的醋酸铵较难除去，不可避免地会带入结晶产品中而影响产品的纯度。

发明内容

本发明的目的在于克服了上述缺陷，提供一种纯度高且收率高的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，反应条件简单，成本低，适合工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，包括以下步骤，

步骤1：将L-鸟氨酸盐酸盐与水混合进行溶解，接着加入到活化后的阳离子交换树脂中进行吸附，然后先用水洗脱所述阳离子交换树脂(吸附有L-鸟氨酸盐酸盐的阳离子交换树脂)至淋洗液中不含氯离子，再用氨水进行洗脱得洗脱液；

步骤2：将步骤1所得洗脱液进行减压浓缩进行除氨，得游离L-鸟氨酸料液；

步骤3：将步骤2的游离L-鸟氨酸料液与L-天门冬氨酸混合进行反应，得门冬氨酸鸟氨酸的水溶液，接着将门冬氨酸鸟氨酸的水溶液加热升温至40～80℃，再加入第一有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤，得到门冬氨酸鸟氨酸粗制品，其中第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种；

步骤4：向步骤3的门冬氨酸鸟氨酸粗制品加水进行溶解，接着加入活性炭进行脱色，然后过滤去除活性炭，得滤液，将滤液加热至40～80℃，再加入第二有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤和干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸成品，其中第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种。