[发明专利]一种治疗肝硬化的药物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗肝纤维化和抗肝硬化作用的药物，以及所述药物的合成方法。

背景技术

肝脏在生物异源物质的代谢和内源性物质的代谢起重要作用，它是协调酶反应和能量代谢的重要器官。在韩国的许多慢性疾病中，肝炎、肝硬化和肝癌是仅次于心血管疾病的最普遍和威胁生命最大的疾病。由于与发达国家相比韩国有相对更多的酗酒者，由狂欢酗酒导致的肝损伤的数量很多，所以在治疗肝疾病方面受到许多关注。从病毒感染和酗酒导致的慢性肝损伤经常会引起肝硬化和肝癌。考虑到肝组织的生理特征和重要意义，以及根据治疗和预防肝疾病的重要性，急需开发出治疗和预防肝损伤的药物。

肝纤维化是肝脏病理改变中影响范围最大的一种疾病，是持续性肝损伤所共有的病理改变。我国是肝炎病毒感染的高发区，诱发肝纤维化几率非常高。肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化必经的中间环节，预防肝纤维化的发生或者对肝纤维化进行治疗，对于预防和治疗肝硬化具有重要意义。近年来，人们提出了在各环节上进行治疗的方法，但目前多数仍处于实验研究阶段，经过临床研究者较少，证明临床有效者更少。肝纤维化的形成机制非常复杂，许多体外及动物实验证实有效的治疗手段，用于临床后并未达到预期效果。理想的抗肝纤维化药物及手段应仅作用于肝脏，通过某种调控作用特异地抑制胶原等，而对机体无其他不良反应。随着生物化学、免疫组织化学、分子生物学技术的发展及对肝纤维化形成机制的不断认识，寻求更为有效的抗肝纤维化药物将会有突破性的进展。

转化生长因子-β(TGF-β)是一种从肝巨噬细胞和Ito细胞中分泌的细胞因子，具有生理学上重要的生长调节和形态发生性质(Kingsley等人(1994)Genes Dev.,8:133-46；Hoodless等人(1998)Curr.Topics Microbiol.Immunol.,228:235-72)。研究显示，TGF-β是肝纤维化的重要介质。此外，报道通过使用TGF-β抗体、反义RNA和修饰TGF-β受体而阻断TGF-β活性能明显降低肝纤维化。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种药物，其具有化学式1所示的结构，对肝纤维化和肝硬化具有预防和治疗作用，所述药物对于TGF-β受体具有抑制作用。

因此，本发明提供了一种化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药：

[化学式1]

在化学式1中，

R₁、R₂、R₃系选自-H、卤素、-NO₂、-CN、C3-6环烷基、-R₅、-OR₅、-C(O)R₅、-C(O)OR₅及-N(R₅)₂；

各个R₄可以相同或不同，系选自-H、卤素、-CN、-R₅、-OR₅、-C(O)OR₅、-N(R₅)₂、-C(O)N(R₅)₂及-NR₅C(O)R₅；

R₅独立地选自-H、C1-6烷基、6至10元芳基、5至10元杂芳基及4至10元杂环基；

n表示0，1，2，3，4或5。

本发明的目的还在于提供一种化学式1所示的化合物的合成方法，所述合成方法包含以下步骤：

以三乙胺做碱，化学式2所示的化合物与β-氨基丙酸乙酯盐酸盐在室温下发生偶合反应，然后在NaOH作用下室温水解得到化学式3所示的化合物；在加热条件下，化学式3所示的化合物在P₂O₅和PPA(多聚磷酸)作用下关环得到化学式4所示的化合物；以三乙胺做碱，化学式4所示的化合物和化学式5所示的化合物在室温下反应得到化学式1所示的化合物；

其中，R₁-R₄、n的定义如本文所示。

本发明的目的还在于提供一种包含所述化合物或其药学上可接受的盐、前药作为活性成分的药物组合物。

本发明的目的还在于提供所述化合物或其药学上可接受的盐、前药在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化。