[发明专利]肝外胆道毒素Biliatresone及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明属医药技术领域，涉及植物中分离纯化的肝外胆道毒素Biliatresone及其制备方法、药物组合物和用途。本发明的肝外胆道毒素Biliatresone还包括其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，经生物活性实验测试表明该类化合物可显著抑制斑马鱼幼体出现胆囊发育障碍，证实制备的化合物Biliatresone具有生物活性，进一步可作为亲胆道上皮细胞的药物，用于诱导胆道闭锁动物模型的研究。

技术领域：

本发明属医药技术领域，涉及植物中分离纯化的肝外胆道毒素Biliatresone及其制备方法、药物组合物和用途。经生物活性测试表明该类化合物可显著抑制斑马鱼幼体出现胆囊发育障碍，证实制备的化合物Biliatresone具有生物活性，进一步可作为亲胆道上皮细胞的药物，用于诱导胆道闭锁动物模型的研究。

背景技术：

现有技术公开了胆道闭锁(biliary atresia，BA)是儿童最常见的胆汁淤积性疾病，该疾患以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为主要特征，临床实践显示，若不经手术治疗，患儿通常在2岁前死亡。有研究公开了，尽早(90日龄之前)行肝门空肠吻合术是胆道闭锁的标准治疗方法，但成功应用手术治疗后，仍有80％的患儿胆道损伤及肝纤维化呈进行性发展，最终导致肝硬化和肝衰竭。因而，本领域研究者对胆道闭锁发病机制和防治手段的探索非常迫切并予以关注，但研究显示，大多数胆道闭锁患儿被确诊时，肝外胆管已经闭锁，肝脏纤维化已是晚期，其病因研究受限于手术时机，难以追溯疾病起源时的病理状态，所以胆道闭锁动物模型的开发和应用显得尤为重要。

有报道澳大利亚某地牧场曾多次爆发大规模绵羊幼崽胆道闭锁样出生缺陷，其原因与怀孕牲畜在特定时期长期摄食某种刺藜属植物密切相关。近来有国外团队从该属植物中成功分离纯化出一种新型肝外胆道毒素Biliatresone，继而使用天然萃取的Biliatresone处理斑马鱼后，随着处理浓度的升高，斑马鱼幼体的胆囊及胆总管发育缺陷加重；研究还显示，在立体培养胆管上皮细胞的模型中，Biliatresone破坏了其顶端极性及单层细胞的完整性，引起管腔阻塞，与胆道闭锁患者肝外胆道的病理改变相似，该研究结果为胆道闭锁的发生与围产期环境毒素暴露相关的假说提供了直接证据，也为胆道闭锁机制的研究提供了新的切入点。

但目前由于萃取天然Biliatresone原料产地单一、纯化技术复杂、产量低等诸多因素，极大限制了Biliatresone诱导胆道闭锁动物模型的深入研究，以致业内对胆道闭锁发病机制和防治手段的探索进展缓慢。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供从植物中分离纯化肝外胆道毒素Biliatresone及其制备方法、药物组合物和用途。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的现状，提供从植物中分离纯化肝外胆道毒素Biliatresone及其制备方法、药物组合物和用途。

具体的，本发明提供了下式的Biliatresone的化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，

本发明的进一步目的在于提供Biliatresone化合物的制备方法：

本发明制备方法包括步骤：

1)冰浴下将溶解在DCM中的TBSCl加入含有化合物1和咪唑(2.59g，38mmol)的DCM溶液，自然升到室温反应过夜，TLC原料反应完全，过滤，滤液加水洗，分液，有机相干燥过柱得产品化合物2；

所述化合物1合成方法参考文献Clarke，Aimee K.；James，Michael J.；etal.Angewandte Chemie-International Edition，2016，vol.55，#44p.13798-13802；