[发明专利]一种基于热扩散网络的药物发现方法及其应用

说明书

本发明公开了一种基于热扩散网络的药物发现方法，所述基于热扩散网络的药物发现方法包括以下步骤：1)基于遗传学分析方法，获取致病基因与疾病之间的关联强度信息；2)基于步骤1)的结果以及蛋白互作网络，借助HotNet2算法获得与疾病显著相关的基因子网络；3)获取药物靶标信息，对疾病显著相关子网络进行药物富集；4)根据同一子网络富集结果，对相关潜在药物进行重定位或者组合，发现多靶标单药或者具有协同效应的组合药物。本发明提供的基于热扩散网络的药物发现方法成本低、效率高，可用于药物重定位和药物发现领域，为药物发现和设计提供全新的方法和思路。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种基于热扩散网络的药物发现方法及其应用。

背景技术

药物研究与开发是一项社会效益和经济效益明显的系统工程，新药的开发能够帮助人们减缓甚至消除疾病的困扰，带来健康和希望，同时也为企业带来可观的经济利润。但是因为人们对细胞分子水平上的生命现象的认识有限，新药的研究开发办法大多是基于经验、机遇和运气。这也决定了药物研究与开发是一项周期长、耗资大、风险高、竞争激烈的系统工程。一个新药从概念产生到最终上市，需要花费10-15年时间，研发费用高达25.58亿美元(http://csdd.tufts.edu/news/complete_story/pr_tufts_csdd_2014_cost_study)。2015年FDA批准上市的新分子药物有45个，是19年中最多的，2017年FDA批准上市的新分子药物29个，2016年FDA批准上市的新分子药物仅为22个(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/default.htm)。药物研究与开发亟待系统化的理论指导，以降低风险，缩短周期，节约成本。

随着生命科学的发展，尤其是揭示基因-疾病联系的遗传学的发展，让人们逐渐认识到疾病与基因的关系，以及药物发挥治疗作用是通过抑制或激活疾病相关的一个或多个靶基因/蛋白来实现的。因此，基因-疾病相关信息对于药物发现是至关重要的。2015年，Matthew等人在遗传学研究领域顶级杂志《Nature Genetics》中指出遗传致病基因研究有利于提高药物研发效率，作者将临床前(Preclinical)、1～3期临床(Phase I～III)和批准的(Approved)药物信息，与基因的风险性疾病相关信息(复杂疾病相关变异数据库GWASdb和孟德尔遗传病相关的数据库OMIM)相互比较，结果发现药物靶标与待治疗疾病之间有遗传证据支持的比例从2.0％上升到8.2％(Matthew,N.(2015).The support of humangenetic evidence for approved drug indications.Nat Genet.47(8):856-860.)。因此，我们可以充分利用遗传学方法，挖掘药物靶标基因与遗传疾病的关联信息，从而提高药物研发的成功率。

随着高通量测序技术和高性能计算资源的发展，研究人员已经获得了越来越多基因型数据。结合临床和流行病学资料的积累，许多专家学者开始探讨基因组与表型组之间的联系。全基因组关联分析(Genome Wide Association Study，GWAS)正是应运而生的研究遗传流行病学中遗传变异与疾病之间关系的重要方法(Pendergrass,S.A.,Brown‐Gentry,K.,Dudek,S.M.,et al.(2011).The use of phenome-wide association studies(PheWAS)for exploration of novel genotype-phenotype relationships andpleiotropy discovery.Genetic Epidemiology,35(5),410.)。它能够克服传统基因映射方法的一些局限性，通过提供更高的分辨率，在基因水平上利用样本的数量关联到表型变化的差异，可以广泛应用于人类以及动植物的分析中。